【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于在受试者中减少或预防肿瘤进展或治疗癌症的方法，该方法包括向所述受试者施用结合剂，该结合剂包含与人cd137结合的第一抗原结合区，以及与人pd-l1结合的第二抗原结合区。
技术介绍
1、cd137(4-1bb，tnfrsf9)是肿瘤坏死因子(tnf)受体(tnfr)家族的成员。cd137是cd8+和cd4+t细胞、调节性t细胞(treg)、自然杀伤细胞(nk)和nkt细胞、b细胞以及嗜中性粒细胞上的共刺激分子。在t细胞上，cd137不是组成型表达，而是在t细胞受体(tcr)活化后被诱导。经由其天然配体4-1bbl或激动剂抗体的刺激，导致使用tnfr相关因子(traf)-2和traf-1作为衔接物的信号传导。cd137的早期信号传导涉及k-63多聚泛素化反应，最终导致核因子(nf)-κb和丝裂原活化蛋白(map)激酶途径活化。信号传导导致了增加的t细胞共刺激、增殖、细胞因子产生、成熟以及延长的cd8+t细胞存活。在各种临床前模型中，针对cd137的激动性抗体已显示促进t细胞的抗肿瘤控制(murillo等人,2008clin.cancer res.14(21):6895-6906)。刺激cd137的抗体可以诱导t细胞的存活和增殖，由此增强抗肿瘤免疫应答。刺激cd137的抗体已在现有技术中有所公开，并且包括乌瑞芦单抗(urelumab)，一种人igg4抗体(wo2005035584)，以及utomilumab，一种人igg2抗体(fisher等人,2012cancerimmunol.immunother.61：1721
2、程序性死亡配体1(pd-l1、pdl1、cd274、b7h1)是一种33kda的i型单次穿膜蛋白。已经描述了基于选择性剪接的pd-l1的三种亚型。pd-l1属于免疫球蛋白(ig)超家族，并且含有一个ig样c2型域和一个ig样v型域。新鲜分离的t和b细胞表达可忽略量的pd-l1，并且一小部分(约16％)的cd14+单核细胞组成型表达pd-l1。然而，已知干扰素-γ(ifnγ)上调肿瘤细胞上的pd-l1。
3、pd-l1通过如下方式阻碍抗肿瘤免疫：1)通过与其在活化t细胞上的受体即程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)(cd279)的结合而耐受肿瘤反应性t细胞；2)通过肿瘤细胞表达的pd-l1，经由pd-1信号传导，使得肿瘤细胞对cd8+t细胞和fas配体介导的裂解具有抗性；3)通过t细胞表达的cd80(b7.1)经由反向信号传导而耐受t细胞；以及4)促进诱导性调节性t细胞的发展和维持。pd-l1在许多人类癌症中表达，包括黑素瘤、卵巢癌、肺癌和结肠癌(latchman等人,2004proc natl acad sci usa 101,10691-6)。
4、wo2019/025545提供了可以结合pd-l1和cd137两者的多特异性抗体。这些抗体被设计为同时结合表达pd-l1的抗原呈递细胞(apc)或肿瘤细胞以及表达cd137的t细胞。通过将检查点阻断与4-1bb依赖性t细胞活化组合，多特异性抗体增强活化t细胞的增殖和细胞因子产生，活化肿瘤引流淋巴结中的免疫细胞，并且诱导体内肿瘤消退。
5、然而，尽管此类多特异性抗体具有先进的作用模式和已证实的体内功效，仍然期望提供用于进一步改善其体内功效的手段。
技术实现思路
1、一项包括剂量递增和扩展的临床试验(clinicaltrials.gov identifier:nct03917381)被设计为确定例如推荐的2期剂量(rp2d)以及结合pd-l1和cd137的多特异性抗体的安全性、耐受性、药代动力学(pk)和抗肿瘤活性。本专利技术人还开发出药代动力学/药效学(pk/pd)模型，该模型预测了针对肿瘤中pd-l1和4-1bb的三聚体形成(多特异性结合剂与pd-l1和4-1bb的交联)以及受体占有率(ro)。
2、使用pk/pd模型，专利技术人能够显示，当例如每三周施用多特异性抗体时，肿瘤中的三聚体形成在100mg的剂量时达到峰值。与100mg剂量相比，基于较低频率(例如，每6周)以500mg给药多特异性抗体预计提供更高的pd-l1受体占有率以及间歇性4-1bb活化，因为三聚体接合的程度较低。
3、在临床试验中，多特异性抗体在晚期实体瘤群体中展示出可管理的安全性概况和初步临床活性。临床药效学数据显示在≤200mg的剂量水平下外周药效学终点的更高幅度且一致的调节，并且扩展的临床数据显示，每三周施用的100mg剂量在前2个周期内导致了响应。将100mg多特异性抗体的频繁给药与较低频率、较高维持剂量(例如500mg)相组合的给药方案预计提供改善的响应持续时间。此外，与100mg q3w相比，较高剂量的多特异性抗体预计在肝脏中接合较少的三聚体，并因此预计具有更好的安全性概况。
4、因此，在第一方面，本专利技术提供了用于在受试者中减少或预防肿瘤进展或治疗癌症的方法，该方法包括向所述受试者施用结合剂，该结合剂包含与人cd137，如由seq idno:24中所示的氨基酸序列组成的人cd137结合的第一抗原结合区，以及与人pd-l1，如由seq id no:26中所示的氨基酸序列组成的人pd-l1结合的第二抗原结合区，其中
5、所述结合剂按给药日程表施用于受试者，该给药日程表包含在一个或多个治疗周期中施用剂量a以及在一个或多个治疗周期中施用剂量b，
6、剂量a中的结合剂的量为
7、a)约0.3-2.5mg/kg体重或总计约25-200mg；和/或
8、b)约2.1x10-9-1.7x10-8mol/kg体重或总计约1.7x10-7-1.48x10-6mol；并且
9、剂量b中的结合剂的量为
10、c)约3.8-7.5mg/kg体重或总计约300-600mg；和/或
11、d)约2,6x10-8-5.1x10-8mol/kg体重或总计约2.0-4.1x10-6mol。
12、剂量a中的所述结合剂的量优选地为
13、a)约1.25mg/kg体重或总计约100mg；和/或
14、b)约8.5x10-9mol/kg体重或总计约6.8x10-7mol。
15、剂量b中的结合剂的量优选地为
16、a)约6.25mg/kg体重或总计约500mg；和/或
17、b)约4.3x10-8mol/kg体重或总计约3.4x10-6mol。
18、在另一方面，本专利技术涉及用于减少或预防肿瘤进展或用于治疗癌症的结合剂，其中结合剂包含与人cd137，如由seq id no:24中所示的氨基酸序列组成的人cd137结合的第一抗原结合区，以及与人pd-l1，如由seq id no:26中所示的氨基酸序列组成的人pd-l1结合的第二抗原结合区，并且结合剂按给药日程表施用于受试者，该给药日程表包含在一个或多个治疗周期中施用剂量a以及在一个或多个治疗周期中施用剂本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.用于在受试者中减少或预防肿瘤进展或治疗癌症的方法，其包括向所述受试者施用结合剂，所述结合剂包含与人CD137，如由SEQ ID NO:24中所示的氨基酸序列组成的人CD137结合的第一抗原结合区，以及与人PD-L1，如由SEQ ID NO:26中所示的氨基酸序列组成的人PD-L1结合的第二抗原结合区，其中
2.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中剂量A中的所述结合剂的量为0.4-2.3mg/kg体重或总计30-180mg，和/或
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中剂量A中的所述结合剂的量为
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中剂量B中的结合剂的量为4.4-7.4mg/kg体重或总计350-590mg，和/或
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中剂量B中的结合剂的量为
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述给药日程表包含在一个或多个治疗周期中施用剂量A，继之以在一个或多个治疗周期中施用剂量B。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中剂量A在每个治疗周期中施用一次
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中剂量B在每个治疗周期中施用一次，如在每个治疗周期的第1天。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中剂量A在一个或多个三周/21天治疗周期中施用，如2、3、4或5个三周/21天治疗周期。
10.根据权利要求9所述的方法，其中剂量A在每个三周/21天的治疗周期施用一次(Q3W)。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中剂量A在所述一个或多个三周/21天治疗周期中每者的第1天施用。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中剂量B在一个或多个6周/42天治疗周期中施用。
13.根据权利要求12所述的方法，其中剂量B在所述一个或多个6周/42天治疗周期的每者中施用一次(Q6W)。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中剂量B在所述一个或多个6周/42天治疗周期中每者的第1天施用。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述给药日程表包含在两个(2)治疗周期中施用剂量A，继之以在一个或多个治疗周期中施用剂量B。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述给药日程表包含施用剂量A，继之以施用剂量B，直到完全肿瘤消退或疾病进展。
17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其包括收集全血样品并评估所述结合剂对PD-L1受体占有率。
18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述结合剂通过全身施用进行施用。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述结合剂通过静脉内注射或输注进行施用。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每剂在最少30分钟内，如在最少60分钟、最少90分钟、最少120分钟或最少240分钟内输注。
21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中
22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中
23.根据权利要求21至22中任一项所述的方法，其中每个可变区包含三个互补决定区(CDR1、CDR2和CDR3)以及四个框架区(FR1、FR2、FR3和FR4)。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述互补决定区和所述框架区从氨基末端到羧基末端按如下次序布置：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中
26.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中
27.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述结合剂是抗体。
28.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述结合剂是多特异性抗体，如双特异性抗体。
29.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述结合剂具有不超过两个结合区。
30.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述结合剂为全长抗体或抗体片段的形式。
31.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述结合剂包含：
32.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述结合剂包含：
33.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述结合剂是包含第一结合臂和第二结合臂的抗体，其中所述第一结合臂包含
34.根据权利要求31至33中任一项所述的方法，其中所述第一和第二重链恒定区(CH)中的每一者包含恒定重链1(CH1)区、铰链区、恒定重链2...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.用于在受试者中减少或预防肿瘤进展或治疗癌症的方法，其包括向所述受试者施用结合剂，所述结合剂包含与人cd137，如由seq id no:24中所示的氨基酸序列组成的人cd137结合的第一抗原结合区，以及与人pd-l1，如由seq id no:26中所示的氨基酸序列组成的人pd-l1结合的第二抗原结合区，其中
2.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中剂量a中的所述结合剂的量为0.4-2.3mg/kg体重或总计30-180mg，和/或
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中剂量a中的所述结合剂的量为
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中剂量b中的结合剂的量为4.4-7.4mg/kg体重或总计350-590mg，和/或
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中剂量b中的结合剂的量为
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述给药日程表包含在一个或多个治疗周期中施用剂量a，继之以在一个或多个治疗周期中施用剂量b。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中剂量a在每个治疗周期中施用一次，如在每个治疗周期的第1天。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中剂量b在每个治疗周期中施用一次，如在每个治疗周期的第1天。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中剂量a在一个或多个三周/21天治疗周期中施用，如2、3、4或5个三周/21天治疗周期。
10.根据权利要求9所述的方法，其中剂量a在每个三周/21天的治疗周期施用一次(q3w)。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中剂量a在所述一个或多个三周/21天治疗周期中每者的第1天施用。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中剂量b在一个或多个6周/42天治疗周期中施用。
13.根据权利要求12所述的方法，其中剂量b在所述一个或多个6周/42天治疗周期的每者中施用一次(q6w)。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中剂量b在所述一个或多个6周/42天治疗周期中每者的第1天施用。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述给药日程表包含在两个(2)治疗周期中施用剂量a，继之以在一个或多个治疗周期中施用剂量b。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述给药日程表包含施用剂量a，继之以施用剂量b，直到完全肿瘤消退或疾病进展。
17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其包括收集全血样品并评估所述结合剂对pd-l1受体占有率。
18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述结合剂通过全身施用进行施用。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述结合剂通过静脉内注射或输注进行施用。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每剂在最少30分钟内，如在最少60分钟、最少90分钟、最少120分钟或最少240分钟内输注。
21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中
22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中
23.根据权利要求21至22中任一项所述的方法，其中每个可变区包含三个互补决定区(cdr1、cdr2和cdr3)以及四个框架区(fr1、fr2、fr3和fr4)。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述互补决定区和所述框架区从氨基末端到羧基末端按如下次序布置：fr1、cdr1、fr2、cdr2、fr3、cdr3、fr4。
25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中
26.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中
27.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述结合剂是抗体。
28.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述结合剂是多特异性抗体，如双特异性抗体。
29.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述结合剂具有不超过两个结合区。
30.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述结合剂为全长抗体或抗体片段的形式。
31.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述结合剂包含：
32.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述结合剂包含：
33.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述结合剂是包含第一结合臂和第二结合臂的抗体，其中所述第一结合臂包含
34.根据权利要求31至33中任一项所述的方法，其中所述第一和第二重链恒定区(ch)中的每一者包含恒定重链1(ch1)区、铰链区、恒定重链2(ch2)区和恒定重链3(ch3)区中的一者或多者，优选地至少铰链区、ch2区和ch3区。
35.根据权利要求31至34中任一项所述的方法，其中所述第一和第二重链恒定区(ch)中的每一者包含ch3区，并且其中两个ch3区包含非对称突变。
36.根据权利要求31至35中任一项所述的方法，其中在所述第一重链恒定区(ch)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的选自由t366、l368、k370、d399、f405、y407和k409组成的组的位置的位置中的至少一个氨基酸被取代，并且在所述第二重链恒定区(ch)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的选自由t366、l368、k370、d399、f405、y407和k409组成的组的位置的位置中的至少一个氨基酸被取代，并且其中所述第一和所述第二重链不在同一位置被取代。
37.根据权利要求31至36中任一项所述的方法，其中(i)在所述第一重链恒定区(ch)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的位置中的氨基酸为l，并且在所述第二重链恒定区(ch)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的k409的位置中的氨基酸为r，或者(ii)在所述第一重链中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的k409的位置中的氨基酸为r，并且在所述第二重链中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的位置中的氨基酸为l。
38.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中与包含相同的第一和第二抗原结合区以及含有人igg1铰链、ch2和ch3区的两个重链恒定区(ch)的另一抗体相比，所述结合剂诱导fc介导的效应子功能的程度更低。
39.根据权利要求31至38中任一项所述的方法，其中所述第一和第二重链恒定区(ch)被修饰成使得与除了包含未经修饰的第一和第二重链恒定区(ch)之外相同的抗体相比，所述抗体诱导fc介导的效应子功能的程度更低。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述未经修饰的第一和第二重链恒定区(ch)中的每一者包含seq id no:15或seq id no:30中所示的氨基酸序列。
41.根据权利要求39至40中任一项所述的方法，其中所述fc介导的效应子功能通过与fcγ受体的结合、与c1q的结合或fcγ受体的fc介导的交联的诱导进行测量。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述fc介导的效应子功能通过与c1q的结合进行测量。
43.根据权利要求31至42中任一项所述的方法，其中所述第一和第二重链恒定区已经被修饰成使得与野生型抗体相比，c1q与所述抗体的结合下降，优选地下降至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少97％或100％，其中c1q结合优选地通过elisa进行测定。
44.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在所述第一和第二重链恒定区(ch)的至少一者中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235、d265、n297和p331的位置中的一个或多个氨基酸分别不为l、l、d、n和p。
45.根据权利要求44所述的方法，其中在所述第一和第二重链中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234和l235的位置分别为f和e。
46.根据权利要求44或45所述的方法，其中在所述第一和第二重链恒定区(hc)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和d265的位置分别为f、e和a。
47.根据权利要求31至46中任一项所述的方法，其中所述第一和第二重链恒定区两者中对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234和l235的位置分别为f和e，并且其中(i)所述第一重链恒定区中对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的位置为l，并且所述第二重链中对应于根据eu编号的人igg1重链中的k409的位置为r，或者(ii)所述第一重链恒定区中对应于根据eu编号的人igg1重链中的k409的位置为r，并且所述第二重链中对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的位置为l。
48.根据权利要求31至47中任一项所述的方法，其中所述第一和第二重链恒定区两者中对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和d265的位置分别为f、e和a，并且其中(i)所述第一重链恒定区中对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的位置为l，并且所述第二重链恒定区中对应于根据eu编号的人igg1重链中的k409的位置为r，或者(ii)所述第一重链中对应于根据eu编号的人igg1重链中的k409的位置为r，并且所述第二重链中对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的...
【专利技术属性】
技术研发人员：U·萨辛，A·穆伊克，U·福斯曼，M·N·朱莉昆克尔，G·巴贾杰，C·塔尔豪泽，N·潘切瓦，
申请(专利权)人：健玛保，
类型：发明
国别省市：
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