4-溴-2,6-二氟苯甲酸的制备方法技术

本发明专利技术提供一种４－溴－２，６－二氟苯甲酸的制备方法，其包括如下步骤：（ａ）３，５－二氟溴苯与有机锂试剂在有机溶剂存在下反应，得到３，５－二氟溴苯的４－位取代锂盐；（ｂ）步骤（ａ）得到的３，５－二氟溴苯的４－位取代锂盐经水解反应得到４－溴－２，６－二氟苯甲酸。本发明专利技术的制备方法以工业上易购得的原料进行反应，该方法的工艺简单、后处理易行、条件温和、对环境污染小，能以较高收率制得４－溴－２，６－二氟苯甲酸产品，同时易工业化。

【技术实现步骤摘要】
,6－二氟苯甲酸的制备方法
本专利技术涉及有机化学合成领域，具体地涉及4-溴-2，6-二氟苯甲酸的制备方法。
技术介绍
含氟芳香族化合物主要用作农药、医药等生理活性化合物的中间体，具有很好的热稳定性及较高的脂溶性。例如，用作除草剂、杀菌剂、抗肿瘤药物、抗老年痴呆症药物、功能染料等等。因为氟本身活性很高，在反应中很难控制，尤其是在特定的位置上引进分子时难度更大，所以含氟有机物的制备仍是一个很有挑战性的研究领域。本专利技术所述化合物4-溴-2，6-二氟苯甲酸是一种用途日益广泛的中间体，是常用的合成液晶化合物、医药化合物以及农药化合物的中间体。羧基引入芳香环的方法有几种，最常用的是1)氧化法烃基苯侧链可被高锰酸钾或重铬酸钾的酸性或碱性溶液或稀硝酸所氧化2)格氏试剂合成法格氏试剂与二氧化碳加合后，酸化水解得羧酸3)腈基的水解。上述各反应的不足之处在于氧化法局限于芳香环的侧链上必须有烃基，且重铬酸钾等强氧化剂对环境的污染很大，一旦破坏，很难恢复；格氏反应生成的中间体不稳定，易被破坏，难以得到所需要的化合物；腈基的水解，会产生一系列副产物，因此都难以工业化。上述合成方法对于4-溴-2，6-二氟苯甲酸这样基团位置排布特殊的分子来说，均不适用。具体地，用格氏试剂法合成4-溴-2，6-二氟苯甲酸时，通常采用3，5-二氟-1，4-二溴苯作为起始原料，其步骤如下 上述格氏试剂合成法的不足之处在于如果用上述格氏试剂合成法合成4-溴-2，6-二氟苯甲酸，在苯环上有两个Br，最终合成格氏试剂时，在两个Br基团上都有合成的可能，且几率相当，难以合成最终产品，选择性差。因此，本领域迫切需要一种4-溴-2，6-二氟苯甲酸的制备方法，该方法以工业上易购得的原料进行反应，工艺简单、后处理易行、条件温和、对环境污染小，能以较高收率制得4-溴-2，6-二氟苯甲酸产品，同时可工业化。
技术实现思路
本专利技术的目的在于获得一种4-溴-2，6-二氟苯甲酸的制备方法，该方法以工业上易购得的原料进行反应，工艺简单、后处理易行、条件温和、对环境污染小，能以较高收率制得4-溴-2，6-二氟苯甲酸产品，同时可工业化。本专利技术的另一个目的在于提供一种本专利技术的有机锂试剂的用途。本专利技术的一个方面提供一种4-溴-2，6-二氟苯甲酸的制备方法，其包括如下步骤(a)3，5-二氟溴苯与有机锂试剂在有机溶剂存在下反应，得到3，5-二氟溴苯的4-位取代锂盐；(b)步骤(a)得到的3，5-二氟溴苯的4-位取代锂盐经水解反应得到4-溴-2，6-二氟苯甲酸。在本专利技术的一个优选实施方式中，所述步骤(a)中有机溶剂选自醇醚类溶剂、醚类溶剂或其组合。在本专利技术的一个优选实施方式中，所述醇醚类溶剂选自二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚或其组合，所述醚类溶剂选自甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃或其组合。在本专利技术的一个优选实施方式中，所述步骤(a)中所述有机溶剂与3，5-二氟溴苯的摩尔比为4∶1～15∶1；和/或所述步骤(a)中的反应温度为-100～50℃的温度范围；和/或所述步骤(a)中3，5-二氟溴苯与有机锂试剂的摩尔比为1∶0.5～1∶2.5。优选地是，3，5-二氟溴苯与有机锂试剂的摩尔比例为1∶1～1∶1.05。在本专利技术的一个优选实施方式中，所述步骤(a)中所述的有机锂试剂为有机弱碱锂或是空间位阻胺锂试剂。在本专利技术的一个优选实施方式中，所述空间位阻胺锂试剂选自2，2，6，6-四甲基哌啶锂、二异丙胺锂、四甲基乙二胺锂、2-氢硫基苯并噻唑锂或其组合。在本专利技术的一个优选实施方式中，所述步骤(a)中空间位阻胺锂试剂分别由相应的空间位阻胺与锂试剂反应得到，也即2，2，6，6-四甲基哌啶、二异丙胺、四甲基乙二胺、2-氢硫基苯并噻唑与锂试剂反应得到。优选地是，所述锂试剂选自金属锂、烷基锂或其组合。优选地是，所述烷基锂中的烷基选自正丁基、异丁基、正丙基、异丙基等。优选地是，有机锂试剂的合成在有机溶剂下进行。优选地是，有机锂试剂的合成在-90～30℃温度范围内进行。在本专利技术的一个优选实施方式中，所述步骤(b)在有机溶剂存在下进行，所述有机溶剂为选自二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃或其组合；和/或所述步骤(b)中所述反应温度为-80～30℃的温度范围。优选地是，所述有机溶剂为四氢呋喃。在本专利技术的一个优选实施方式中，所述步骤(b)中所述水解反应包括如下步骤步骤(a)得到的3，5-二氟溴苯的4-位取代锂盐中通入二氧化碳，所述二氧化碳与所述3，5-二氟溴苯的4-位取代锂盐的摩尔比为0-5∶1～5∶1。优选是，所述摩尔比例为1-5∶1～2∶1。在本专利技术的另一个方面，提供一种有机锂试剂的用途，其用于从3，5-二氟溴苯出发制备4-溴-2，6-二氟苯甲酸，所述有机锂试剂包括2，2，6，6-四甲基哌啶锂、二异丙胺锂、四甲基乙二胺锂、2-氢硫基苯并噻唑锂或其组合。附图说明图1为4-溴-2，6-二氟苯甲酸的1H-NMR谱图；横坐标为化学位移δppm。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δppm12.76(m，1H，-OH)7.35(m，1H，-H)7.35(m，1H，-H)。具体实施例方式本专利技术人经过广泛而深入的研究，通过改进制备工艺，意外地发现，采用3，5-二氟溴苯作为起始原料也可以获得选择性较好的3，5-二氟溴苯的4-位取代锂盐。在本专利技术的优选实施方式中，采用特定条件使得采用有机锂试剂生成的4位取代中间体稳定，而不易被破坏，高选择性和高收率地得到3，5-二氟溴苯的4-位取代锂盐。在此基础上完成了本专利技术。在本专利技术的一个实施方式中，4-溴-2，6-二氟苯甲酸的制备方法，是通过如下合成路线实现的 如本文所用，所述的“有机溶剂”，除非另有说明，指的是，有助于本专利技术涉及的反应物和产物分散且不与其起化学反应的惰性化合物。优选地，采用非质子极性溶剂，具体地例如醇醚类溶剂、醚类溶剂或其组合。如本文所用，所述的“醇醚类溶剂”，除非另有说明，指的是，二元醇或多元醇的缩合物上的羟基氢原子被烷基取代的化合物，且所述化合物与本专利技术涉及的反应物和产物不起化学反应。具体地，例如，碳原子数为2～4的二元醇的2～4倍体中的一种或两种的羟基的氢原子被碳原子数1～6的烷基取代的化合物。如本文所用，所述的“醚类溶剂”，除非另有说明，指的是，碳原子数为4～20的烷基醚或是环烷基醚，且所述化合物与本专利技术涉及的反应物和产物不起化学反应。所述的烷基醚或是环烷基醚的烷基或环烷基可以被取代。如本文所用，所述的“水解反应”，除非另有说明，指的是从3，5-二氟溴苯的4-位取代锂盐形成4-溴-2，6-二氟苯甲酸的反应。具体地例如，通入二氧化碳或加入其它合适的试剂使得3，5-二氟溴苯的4-位取代锂盐水解得到4-溴-2，6-二氟苯甲酸。如本文所用，所述的“锂试剂”，除非另有说明，包括金属锂、有机锂试剂。如本文所用，所述的“有机锂试剂”，除非另有说明，是指锂有机金属化合物。例如，包括烷基胺锂、环烷基胺锂、杂环烷基胺锂、芳基胺锂、芳杂环基胺锂盐。优选地，所述有机锂试剂选自2，2，6，6-四甲基哌啶锂、二异丙胺锂、四甲基乙二胺锂、2-氢硫基苯并噻唑锂或其组合。如本文所用，所述的“空间位阻胺”，除非另有说明，是指一种有机胺化合物，其分子中氨基的氮原子连接一个对氨基具有空间本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种４－溴－２，６－二氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（ａ）３，５－二氟溴苯与有机锂试剂在有机溶剂存在下反应，得到３，５－二氟溴苯的４－位取代锂盐；（ｂ）步骤（ａ）得到的３，５－二氟溴苯的４－位取代锂盐经水解反 应得到４－溴－２，６－二氟苯甲酸。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：袁云龙，金叠，汤秋莲，
申请(专利权)人：上海康鹏化学有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]