用于制备Ｏ－去甲基文拉法辛的方法技术

本发明专利技术提供了一种用于制备Ｏ－去甲基文拉法辛（ＯＤＶ）的方便且有效的方法，包括使文拉法辛、或其盐与硫醇试剂如二硫醇、氨基硫醇或无机硫醇反应。本发明专利技术还提供了一种用于纯化ＯＤＶ碱的方法，所述方法包括以下步骤：使粗ＯＤＶ碱与醇混合以形成悬浮液，并且添加酸，接着添加碱，以产生具有高纯度的ＯＤＶ碱。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了一种用于制备0-去甲基文拉法辛(ODV)的方便且有效的方法，包括 使文拉法辛、或其盐与硫醇试剂(thiolreagent)如二硫醇、氨基硫醇或无机硫醇反应。本 专利技术还提供了一种用于纯化ODV碱的方法，所述方法包括以下步骤使粗ODV碱与醇混合以 形成悬浮液以及添加酸，接着添加碱，以产生具有高纯度的ODV碱。
技术介绍
0-去甲基文拉法辛(ODV，II )，化学命名为1--环己醇，是文拉法辛的主要代谢物。ODV已知会抑制去甲肾上腺素和5-羟色 胺摄取并具有抗抑郁剂活性。已进一步报道，口服给予琥珀酸0DV，尤其是缓释形式的琥珀 酸0DV，导致比口服给予文拉法辛更低的恶心、呕吐、腹泻、腹痛、头痛、血管迷走神经性不适 和/或牙关紧闭的发生率。ODV已知在治疗患有抑郁症、焦虑以及惊恐性障碍的患者中是有 效的。权利要求一种用于制备O 去甲基文拉法辛(ODV，Ⅱ)、或其药用盐的方法，包括使文拉法辛、或其盐与硫醇试剂反应。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述硫醇试剂是二硫醇。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述硫醇试剂选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳 烷基、芳烯基、芳炔基、烷芳基、烯芳基或炔芳基硫醇，其中的每一种可以可选地被取代。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述硫醇试剂选自可选取代的烷 基、芳基、芳烷基或烷芳基硫醇或由未取代或取代的环硫化物原位制备的硫醇，所述环硫化 物具有烷基、芳基、芳烷基或烷芳基取代基。5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述硫醇试剂是直链或支链烷基或芳烷基硫醇 试齐LU6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述硫醇试剂并不包含芳族基团。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，所述硫醇试剂包含1至20个碳原子。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，所述硫醇试剂是包含1至20个碳 原子的脂族二硫醇。9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述脂族二硫醇是1，2-乙二硫醇。10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，所述硫醇试剂是氨基硫醇盐阴离 子或氨基硫醇。11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述氨基硫醇或氨基硫醇盐阴离子包含1至 20个碳原子。12.根据权利要求10或11所述的方法，其中，所述氨基硫醇或氨基硫醇盐阴离子的氨 基基团是未取代的或被一种或多种可选取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳 炔基、烷芳基、烯芳基或炔芳基基团或它们的混合物取代。13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述氨基硫醇或氨基硫醇盐阴离子的氨基基 团是未取代的或被一种或多种烷基、芳基或芳烷基基团或它们的混合物取代，如N，N-二烷 基氨基烷烃硫醇。14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述N，N-二烷基氨基烷烃硫醇是2-二乙氨基乙硫醇。15.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述硫醇试剂是无机硫醇。16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述无机硫醇是硫醇钠。17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，反应溶剂选自醇、乙二醇、乙二醇的 醚或它们的混合物。18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述反应溶剂选自聚乙二醇(例如，聚乙二醇 400)、溶纤剂或1-丁醇。19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述反应溶剂具有至少100°C的沸点ο20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，通过在所述反应溶剂中用碱，如醇 盐，优选叔丁醇钾处理所述硫醇试剂来产生硫醇盐阴离子。21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述醇盐不是原位产生的。22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在100°C至220°C范围内的温度下 进行所述反应。23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述温度在120°C至150°C的范围内。24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述温度在130°C至135°C的范围内。25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，使所述文拉法辛或其盐与所述硫醇 试剂反应6至36小时。26.根据权利要求25所述的方法，其中，使所述文拉法辛或其盐与所述硫醇试剂反应 24至28小时。27.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在处理程序过程中，用烃溶剂或卤 代烃溶剂洗涤所述产物以除去工艺杂质。28.根据权利要求27所述的方法，其中，所述烃溶剂选自环己烷、甲苯、二甲苯或它们 的混合物。29.根据权利要求27所述的方法，其中，所述卤代烃溶剂选自二氯甲烷、二氯化乙烯或 它们的混合物。30.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，制备的所述ODV的药用盐选自琥珀酸盐或富马酸盐。31.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，使用的文拉法辛的盐是盐酸盐。32.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，通过与醇混合以形成悬浮液，并添 加酸，接着添加碱来纯化形成的粗ODV碱。33.一种用于纯化ODV碱的方法，所述方法包括以下步骤使粗ODV碱与醇混合以形成 悬浮液，并添加酸，接着添加碱。34.根据权利要求32或33所述的方法，其中，所述醇选自甲醇、乙醇或异丙醇或它们的 混合物。35.根据权利要求34所述的方法，其中，所述醇是甲醇。36.根据权利要求32至35中任一项所述的方法，其中，使用的所述酸是无机酸。37.根据权利要求36所述的方法，其中，所述无机酸是盐酸或硫酸。38.根据权利要求37所述的方法，其中，所述无机酸是盐酸。39.根据权利要求32至38中任一项所述的方法，其中，使用的所述碱是有机碱。40.根据权利要求39所述的方法，其中，所述有机碱是三乙胺或三甲胺。41.根据权利要求32至38中任一项所述的方法，其中，使用的所述碱是无机碱。42.根据权利要求41所述的方法，其中，所述无机碱是氨、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠。43.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，获得的所述ODV或其药用盐具有 95%或更高的纯度(如通过HPLC测量的)。44.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，以25%或更高的产率获得所述ODV 或其药用盐。45.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，以工业规模来实施所述方法。46.通过根据前述权利要求中任一项所述的方法制备的ODV或其药用盐。47.通过根据权利要求1至45中任一项所述的方法制备的琥珀酸0DV。48.通过根据权利要求1至45中任一项所述的方法制备的富马酸0DV。49.根据权利要求46至48中任一项所述的ODV或其药用盐，用于药物。50.根据权利要求49所述的ODV或其药用盐，用于治疗或预防抑郁症、焦虑、惊恐性 障碍、广泛性焦虑障碍、创伤后应激障碍、经前焦虑症、纤维肌痛、广场恐怖症、注意力缺陷 障碍、社交焦虑症、自闭症、精神分裂症、肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症、血管舒缩潮 红、可卡因或酒精成瘾、性功能障碍、边缘型人格障碍、慢性疲劳综合症、尿失禁或帕金森氏 病。51.一种药物组合物，包括通过根据权利要求1至45中任一项所述的方法制备的ODV或其药用盐。52.根据权利要求51所述的药物组合物，包括琥珀酸0DV。53.根据权利要求51所述的药物组合物，包括富马酸0DV。54.根据权利要求51至53中任一项所述的药物组合物在用于制备治疗或预防抑郁症、 焦虑、惊恐性障碍本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备Ｏ－去甲基文拉法辛（ＯＤＶ，Ⅱ）、或其药用盐的方法，包括使文拉法辛、或其盐与硫醇试剂反应。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：维纳亚克G戈雷，维卡斯S库尔尼卡，M帕蒂尔，
申请(专利权)人：基因里克斯英国有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]