分离得到的O-脱甲基文拉法辛的羟基和N-氧化物代谢物和衍生物以及治疗方法技术

本发明专利技术提供了被鉴定为脱甲基文拉法辛的代谢物或衍生物的新的分离得到的化合物，包括羟基－ＤＶ代谢物、羟基－ＤＶ－葡糖苷酸代谢物、Ｎ－氧化物－ＤＶ代谢物和苄基－羟基－ＤＶ代谢物。本发明专利技术包括药物组合物，该药物组合物包含本发明专利技术的任何代谢物或衍生物以及药学上可接受的载体或赋形剂。本发明专利技术还包括治疗至少一种哺乳动物的中枢神经系统障碍的方法，该方法包括对需要这种治疗的哺乳动物提供有效量的本发明专利技术的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明分离得到的O-脱甲基文拉法辛的羟基和N-氧化物代谢物和衍生物以及治疗方法
技术介绍
本申请要求于2006年10月25日提交的美国临时专利申请号60/854,063的优选权，将其以全文引入文中作为参考。 文拉法辛化学名称为1-环己醇，已表明其为一种有效的单胺类神经递质摄取的抑制剂，一种与临床抗抑郁药活性有关的机制。由于其新颖的结构，文拉法辛具有与其它可获得的抗抑郁药不相关的作用机理，所述抗抑郁药例如是三环类抗抑郁药地昔帕明、去甲替林(nostriptyline)、普罗替林、丙米嗪、阿米替林(amitryptyline)、曲米帕明和多塞平。 据信，文拉法辛的作用机理与有效抑制单胺类神经递质5-羟色胺和去甲肾上腺素的摄取有关。文拉法辛还以较低程度抑制多巴胺的重摄取，但对单胺氧化酶无抑制活性。文拉法辛在人体内的主要代谢产物，即O-脱甲基文拉法辛，具有相似的药理性质。已预测文拉法辛抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺(5-HT)摄取的能力具有与三环类抗抑郁药相媲美甚至超过后者的效能。Montgomery，S.A.，文拉法辛抗抑郁药物疗法的新维度(VenlafaxineA New Dimension in Antidepressant Pharmacotherapy)，临床精神病学杂志(J.Clin.Psychiatry)，54(3)119(1993)。 与经典的三环类抗抑郁药物相比，实际上文拉法辛在体外与毒蕈碱受体、组胺能受体或肾上腺素能受体无亲和力。这些受体上的药理活性与使用三环类抗抑郁药物时可见的各种抗胆碱能作用、镇静作用和心血管作用有关。 文拉法辛公开在美国专利号4,535,186(Husbands等人)中，以前已报道过其用作抗抑郁药。 O-脱甲基文拉法辛(″DV″)化学上命名为1--环己醇，其为文拉法辛的主要代谢产物，并已显示抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺摄取。Klamerus，K.J.等人，“文拉法辛和其活性O-脱甲基代谢产物的药代动力学的复合参数介绍(Introduction of the CompositeParameter to the Pharmacokinetics of Venlafaxine and its ActiveO-Desmethyl Metabolite)”，临床药理杂志(J.Clin.Pharmacol)，32716-724(1992)。一种特别有用的具有独特性质的新的盐形式的O-脱甲基文拉法辛，O-脱甲基文拉法辛琥珀酸盐(″DVS″)，公开在美国专利号6,673,838(Hadfield等人)中。 以前，对由文拉法辛和O-脱甲基文拉法辛形成的代谢产物(不论是以其游离碱或盐的形式)只存在有限的理解。因此，虽然关于文拉法辛的代谢产物的一些信息是已知的，参见Howell，S.R.等人，“14C-文拉法辛在小鼠、大鼠、狗、猕猴和人体内的代谢分布(Metabolic Disposition of14C-Venlafaxine in Mouse，Rat，Dog，Rhesus Monkey and Man)”，Xenobiotica 23(4)349-359(1993)，但是现有技术缺少对所有代谢产物和其活性的完全了解。现在本专利技术人对产生的代谢物和其最后用途具有更加深入的理解。
技术实现思路
本专利技术提供新的分离得到的被鉴定为DV的代谢物或衍生物的化合物、它们的相应药物组合物和治疗方法。 特别是，本专利技术包括分离得到的下式的羟基-DV代谢物或衍生物以及其药学上可接受的盐， 其中如虚线框所示羟基连接在环己基环上的一个2-位(邻位)或3-位(间位)碳上。在一个实施方案中，分离得到的DV代谢物为2-羟基-DV代谢物。在另一个实施方案中，分离得到的DV代谢物为3-羟基-DV代谢物。 本专利技术还包括分离得到的下式的羟基-DV葡糖苷酸代谢物或衍生物以及其药学上可接受的盐， 其中，如虚线框所示羟基连接在环己基环上的一个2-位(邻位)或3-位(间位)或4-位(对位)碳上。在一个实施方案中，分离得到的DV代谢物为2-羟基-DV葡糖苷酸代谢物。在另一个实施方案中，分离得到的DV代谢物为3-羟基-DV葡糖苷酸代谢物。在另一个实施方案中，分离得到的DV代谢物为4-羟基-DV葡糖苷酸代谢物。 本专利技术还包括分离得到的下式的N-氧化物DV代谢物或衍生物和其药学上可接受的盐， 本专利技术还包括分离得到的下式的苄基羟基-DV代谢物或衍生物和其药学上可接受的盐， 其中羟基连接在苄基的一个2-位或3-位碳上。在一个实施方案中，分离得到的DV代谢物为2-苄基羟基-DV。在另一个实施方案中，分离得到的DV代谢物为3-苄基羟基-DV。 同样，本专利技术包括药物组合物，该药物组合物包含本专利技术的任何代谢物或衍生物以及药学上可接受的载体或赋形剂。本专利技术包括治疗至少一种哺乳动物中的中枢神经系统障碍的方法，该方法包括对需要这种治疗的哺乳动物提供有效量的本专利技术化合物。 附图简述 附图说明图1图示说明了鉴定为DVS代谢物的新的分离得到的化合物。图1(A)图示说明4个独特的羟基-DV化合物。在环己醇环上的-OH基团可以在虚框内所示的任一位置。图1(B)图示说明4个独特的羟基-DV葡糖苷酸。在环己醇环上的-OH基团可以在虚框内所示的任一位置。图1(C)图示说明N-氧化物DV化合物。图1(D)图示说明苄基羟基-DV化合物。在苄基环上的-OH基团可以在虚框内所示的任一位置。 图2显示了合成2-羟基DV化合物的方法。 图3提供了合成2-羟基-DV葡糖苷酸的方法。 图4图示说明合成N-氧化物DV化合物的方法。 图5图示说明合成苄基羟基DV的方法。 图6提供了对大鼠单独口服给药DVS(20mg/kg)后具有代表性的放射色谱图。图6(A)显示给药后1小时雄性血浆。图6(B)显示给药后0-8小时收集的雄性尿液。图6(C)显示给药后8-24小时收集的雄性粪便。 图7图示说明了DVS的提出的裂解图和m/z 264的产物离子谱图。 图8显示了大鼠中M6的提出的裂解图和m/z 280的产物离子谱图。在整个说明书和附图中，跟有数字的字母“M”是指本文所述的代谢产物。 图9提供了大鼠中M7的提出的裂解图和m/z 440的产物离子谱图。 图10显示了大鼠中M10的提出的裂解图和m/z 250的产物离子谱图。 图11显示了合成的N，O-二脱甲基文拉法辛的提出的裂解图和+(m/z 250)的产物离子谱图。 图12提供了大鼠中M13的提出的裂解图和m/z 426的产物离子谱图。 图13提供了大鼠中N-氧化物DV的提出的裂解图和m/z 280的产物离子谱图。 图14显示了对狗单独口服给药DVS(30mg/kg)后具有代表性的放射色谱代谢物轮廓图(profile)。(a)给药后1小时血浆，(b)给药后8-24小时收集的尿液，和(c)给药后0-24小时收集的粪便。 图15提供了狗中的M6的提出的裂解图和m/z 280的产物离子谱图。 图16显示了狗中的M7的提出的裂解图和m/z 440的产物离子谱图。 图17显示了狗中的M9的提出的裂解图和m/z 280的产物离子谱图。 图18提供了狗中的M10的提本文档来自技高网...

【技术保护点】
分离得到的下式的ＤＶ代谢物或衍生物和其药学上可接受的盐，　＊＊＊　其中，羟基基团连接在环己基环上的一个２－位或３－位碳上。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MJ霍夫曼，W德迈欧，J王，JW乌尔里希，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]