本公开涉及阿片受体和／或ＮＭＤＡ受体调节剂及其药学上可接受的盐及前药，其化学合成及此类化合物用于治疗和／或控制疼痛、焦虑、神经变性、药物依赖、咳嗽、肌紧张、和／或青光眼及其中调节阿片受体和／或ＮＭＤＡ受体是有利的任何其它病症的应用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文描述了阿片受体和/或N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体的调节 剂及其药学上可接受的盐及前药，其化学合成，及此类化合物用于治疗和/ 或控制疼痛、焦虑、神经变性(neurodegeneration)、药物依赖、咳嗽、肌紧 张和/或青光眼的应用。
技术介绍
羟考酮(Oxyconti,被认为是通过与位于中枢的阿片受体相互作用而 产生痛觉丧失的治疗剂。同样，羟考酮类治疗剂包括氢可酮(Vicodir^)、纳 曲酮^310^乂@)、羟吗啡酮(Numorphar^)和天然存在的阿片成分、可待因和 吗啡。这些试剂被认为可以通过以变化的选择性激动阿片p-亚型、阿片S-亚 型和阿片K-亚型促进痛觉丧失。M-亚型激动剂显示最大的抗疼痛活性，其次是6-亚型激动剂。K-激动剂显示抗疼痛活性但也产生病理性心境恶劣(dysphoria)。这些亚型的组织分布模式不一致，因而缺乏亚型选择性的试剂 可显示较好或较差的基于特异性药物组织分布模式的药理学。天然存在的 阿片样物质的某些非天然对映体也具有生物活性。例如，去甲右美沙芬 (Dextorphan)(右旋-吗啡)是吗啡(左旋-吗啡)的非天然对映体且已经显示可 诱导对左旋-吗啡产生的抗疼痛的抗痛觉丧失。去甲右美沙芬也是N-甲 基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，而且研究已经将NMDA受体与青光 眼联系起来。Osborne等人，Surv. Ophthalmol.， 1999,43(1)， S102-128。吗啡 去甲右美沙芬(Dextorphan)(来自阿片的天然的吗啡) (非天然吗啡)
技术实现思路
本文描述了氘化的阿片受体和/或N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体 调节剂。在一个实施方案中，氘富集在调节剂的特定位置上发生。在另一 个实施方案中，氘富集为不小于约1%。在另外的实施方案中，氘富集为不 小于约10%。在另外的实施方案中，氘富集为不小于约20%。在另外的实 施方案中，氘富集为不小于约50%。在另外的实施方案中，氘富集为不小 于约70%。在另外的实施方案中，氘富集为不小于约80%。在另外的实施 方案中，氘富集为不小于约90%。在另外的实施方案中，氘富集为不小于 约95%。在一个实施方案中，氘化的调节剂具有比相应的氕化(protiated)的 调节剂较低的代谢速率。本文提供了式1化合物或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混 合物、约90重量％或更多的(-)-对映体和约10重量％或更少的(+)-对映体的 混合物、约90重量％或更多的(+)-对映体和约10重量°/。或更少的(-)-对映体 的混合物、单独的非对映体或非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、 溶剂化物或前药46式l其中任何由虚线和实线代表的键代表选自由单键和双键组成的组中的键， 且任何碳-碳双键具有选自由顺式和反式组成的组中的构型；R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 Rg、 R9、 Rio、 Ru和R12独立地选自由氢和氘组 成的组中；Rj及R7独立地选自由氢、氖、-CH3、 -CDH2、《021"1和《03组成的组中；Rn选自由氢、氘、-OH和-OD组成的组中；当由虚线和实线代表的键代表双键时，X和Y独立地选自由C-H和 C-D组成的组中；当由虚线和实线代表的键代表单键时，X和Y独立地选自由CH2、CHD和CD2组成的组中；Z选自由C(H)OH、 C(H)OD、 C(D)OH、 C(D)OD和羰基(OO)组成的 组中；条件是式1化合物包含至少一个氘原子且式1化合物中的氘富集为至 少约1%;且条件是式l化合物不可选自由以下组成的组中<formula>formula see original document page 48</formula>本文还提供了药物组合物，其包含本文描述的式1化合物，包括其单 一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约卯重量°/。或更多的(-)-对映体和约10重量％或更少的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映体和约10重量％或更少的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体或非对 映体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；及一种或多种 药学上可接受的赋形剂或载体。此外，提供了调节阿片受体或NMDA受体的方法，所述方法包括向对象给药治疗有效量的本文所述的化合物，包括其单一对映体、(+)-对映体和 (-)-对映体的混合物、约卯重量％或更多的(-)-对映体和约10重量％或更少的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映体和约10重量％或 更少的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体或非对映体的混合物；或其药 学上可接受的盐、溶剂化物或前药。另外，本文提供了治疗、预防或缓解疾病或病症的一种或多种症状的 方法，所述疾病或病症选自但不限于由疼痛、焦虑、神经变性、药物依赖、 咳嗽、肌紧张、青光眼、和/或其中调节阿片受体和/或NMDA受体是有利 的的任何其它病症(condition)组成的组中，所述方法包括向对象给药治疗有 效量的本文所述的化合物，包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的 混合物、约90重量％或更多的(-)-对映体和约10重量％或更少的(+)-对映体的混合物、约卯重量％或更多的(+)-对映体和约10重量％或更少的(-)-对映 体的混合物、单独的非对映体或非对映体的混合物；或其药学上可接受的 盐、溶剂化物或前药。本文提供了治疗患有疾病、障碍(disorder)、症状或病症的哺乳动物的 方法，其中在所述疾病、障碍、症状或病症中调节阿片受体和/或NMDA 受体是有利的，所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的式1化合物， 使得与非同位素富集的化合物相比，化合物或其代谢物的血浆水平的个体 间变化降低。本文还提供了治疗患有疾病或病症的哺乳动物的方法，其中在所述疾 病或病症中调节阿片受体和/或NMDA受体是有利的，所述方法包括向哺 乳动物给药治疗有效量的式1化合物，使得与非同位素富集的化合物相比， 每剂量单位化合物的平均血浆水平增加。在另一方面提供了治疗患有疾病、障碍、症状或病症的哺乳动物的方 法，其中在所述疾病、障碍、症状或病症中调节阿片受体和/或NMDA受 体是有利的，所述方法包括给药治疗有效量的式1化合物，使得与非同位 素富集的化合物相比，每剂量单位化合物的至少一种代谢物的平均血浆水 平降低。在一方面提供了治疗患有疾病、障碍、症状或病症的哺乳动物的方法， 其中在所述疾病、障碍、症状或病症中调节阿片受体和/或NMDA受体是 有利的，所述方法包括给药治疗有效量的式1化合物，使得与非同位素富 集的化合物相比，其每剂量单位在哺乳动物对象中被至少一种多态表达的 细胞色素P45。同种型的代谢降低。在一个实施方案中提供了治疗患有疾病、障碍、症状或病症的哺乳动 物的方法，其中在所述疾病、障碍、症状或病症中调节阿片受体和/或NMDA受体是有利的，所述方法包括给药治疗有效量的式1化合物，使得与非同 位素富集的化合物相比，其每剂量单位在哺乳动物对象中被至少一种多态 表达的细胞色素P45Q同种型的代谢降低，其中至少一种多态表达的细胞色 素P4so同种型选自由CYP2C8、 CYP2C9、 CYP2C1本文档来自技高网...
【技术保护点】
式１的化合物，或其单一对映体、（＋）－对映体和（－）－对映体的混合物、约９０重量％或更多的（－）－对映体和约１０重量％或更少的（＋）－对映体的混合物、约９０重量％或更多的（＋）－对映体和约１０重量％或更少的（－）－对映体的混合物、单独的非对映体或非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药： ＊＊＊ 式１ 其中： 任何由虚线和实线代表的键代表选自由单键和双键组成的组中的键，且任何碳－碳双键具有选自由顺式和反式组成的组中的构型； Ｒ↓［２］、 Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［８］、Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［１１］和Ｒ↓［１２］独立地选自由氢和氘组成的组中； Ｒ↓［１］及Ｒ↓［７］独立地选自由氢、氘、－ＣＨ↓［３］、－ＣＤＨ↓［２］、－ＣＤ↓［２］ Ｈ和－ＣＤ↓［３］组成的组中； Ｒ↓［１３］选自由氢、氘、－ＯＨ和－ＯＤ组成的组中； 当由虚线和实线代表的所述键代表双键时，Ｘ和Ｙ独立地选自由Ｃ－Ｈ和Ｃ－Ｄ组成的组中； 当由虚线和实线代表的所述键代表单键时，Ｘ和Ｙ独立地选 自由ＣＨ↓［２］、ＣＨＤ和ＣＤ↓［２］组成的组中； Ｚ选自由Ｃ（Ｈ）ＯＨ、Ｃ（Ｈ）ＯＤ、Ｃ（Ｄ）ＯＨ、Ｃ（Ｄ）ＯＤ和羰基（Ｃ＝Ｏ）组成的组中； 条件是式１化合物包含至少一个氘原子且式１化合物中的氘富集为至少约１％；及 条件 是式１化合物不能选自由以下组成的组中： ＊＊＊。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：TG甘特，S萨沙，
申请(专利权)人：奥斯拜客斯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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