治疗眼睛病症的脂氧化物类化合物制造技术

本发明专利技术涉及治疗眼睛病症的方法，该方法包括给予式Ａ的化合物、式１－４９的任一项的化合物、脂氧素类化合物或脂氧化物类化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗眼睛病症的脂氧化物类化合物相关申请本申请要求美国临时专利申请60/998，677 (2007年10月12日申请)和美国临时 专利申请61/125，463 (2008年4月25日申请)的优先权，将这些申请以其全部结合到本文 中作为参考。背景在美国，每247个人中大约有一个是法定的盲人(超过1，100，000人)。在世界范 围内，估计有42，000，000人受到失明的影响。此外，还有大量的人群患有其它严重的视网膜病症。在印度，有关失明的研究显示，失明中的62%由白内障所引起，19%由屈光不正所 引起，5. 8%由未经治疗的青光眼所引起。然而，在西方世界，视网膜病症，包括但不限于糖 尿病性视网膜病、色素性视网膜炎(RP)、干和湿性年龄相关的黄斑变性(ARMD)、炎性疾病 (包括斑点性水肿、中央静脉堵塞、影响视网膜的葡萄膜炎)和增殖性视网膜病变，是失明 的更加普遍的原因。糖尿病性视网膜病是视网膜疾病的另一种常见形式。尽管饮食、锻炼和药物疗法 有助于减小糖尿病对视网膜的视觉影响，但对于糖尿病性视网膜病还没有特异性的治疗或 预防。类似地，青光眼是最通常(虽不仅仅是)以高眼内压为特征的病症，并且也与视网 膜和视神经的退化有关。尽管高眼内压对例如用肾上腺素能受体拮抗剂(例如噻吗心 安)和α-肾上腺素能受体激动剂(例如溴莫尼定)的作用敏感，但附有青光眼的神经变 性既是不可逆性的、也不可以通过单独降低眼内压来决定性地中止。在发达国家，导致超过60的成人失明的最普遍视网膜疾病是年龄相关的黄斑变 性(AMD)。在美国，随着这种年龄范围的人群的稳定增加，在对该病症不能有效治疗的情形 下，AMD病例的数目可能会以相同比例增加。AMD逐渐地降低视网膜斑点的特异性神经和上 皮层的功能。该病症的临床表现包括出现脉络膜疣，视网膜色素上皮增生(RPE)，区域性 萎缩和脉络膜的新血管化(CNV)。萎缩性AMD的特点在于外部视网膜和RPE萎缩，次相邻 的脉络膜血管层退化，并且大约25%的病例具有严重的中枢性视觉丧失。渗出性的(或“湿 式”)AMD的特点在于CNV在RPE和视网膜下面生长，随后出血，渗出性视网膜脱离，椭圆形 疤痕和视网膜萎缩。还可能出现色素上皮细胞分离。渗出性的AMD占具有严重中央视觉丧 失的AMD病例的大约75%。目前，对于这种疾病的大部分治疗包括对患有该疾病的相对晚 期症状的患者最有帮助的治疗。这些治疗包括激光凝固，光动力治疗和手术(在涉及CNV 的病例中)。然而，对于该疾病的初期阶段没有有效的治疗。因此，还需要对这种及其它眼 睛病症的其它疗法。干眼症或干燥性角膜结膜炎，是常见的眼科病症，在世界范围内其影响了大量人 群。一些个体患有Sjogren' s疾病。绝经后年龄的女性包含另一部分干眼症人群。干眼 症可以使个体不同程度地感到痛苦。在轻微病例中，患者会感受到灼烧、干燥感觉及其它眼 睛不适的症状。在严重病例中，视力受到实质性地削弱。虽然干眼症具有各种不相关的原因，但所有干眼症通常都会影响眼睛泪膜的破 裂，同时产生脱水，随后损害暴露的外部视角面。患有被称为Sjogren' s综合症的系统性自身免疫性疾病的个体典型地患有严重 的干眼症。在这种疾病中，泪腺的炎症削弱了正常的分泌过程，导致泪膜出现异常。视角面 的变化包括各种炎症介质的产生和积聚。以前对干眼症的治疗包括减轻药剂，例如人工泪液制剂，和药物，例如局部甾体、 局部类视黄醇(例如，维生素A)、口服毛果碱和局部环孢子菌素。通常，姑息治疗能够短期 解除干眼症的一些症状，但要求对眼睛频繁运用姑息剂产品，以便保持这种减轻，这是由于 这些产品通常不会除去干眼症的生理源。这些药物治疗限制了干眼症治疗的成功，一般是 由于不能除去或降低干眼症的根本病因，并且引起威胁患者总体眼睛健康的药物副作用， 或导致较差的患者依从性，或这些因素的组合。例如，某些糖皮质激素，与这类药物中其它化合物相比，具有更大的升高眼内压 (“Ι0Ρ”)的可能性。这种化合物之一，氢化泼尼松，其是非常有效的眼睛消炎剂，与氟米龙 (其具有中度的眼睛抗炎活性)相比，具有更大的升高IOP的倾向。随着时间的推移，与眼 睛局部使用糖皮质激素有关的IOP升高的危险增加。换句话说，长期(即长周期)使用这 些药剂可以增加IOP显著地升高的危险。和与物理损伤有关的细菌感染或急性眼睛炎症不同(其需要约为几周的短期治 疗)，干眼症需要长时间治疗，通常需要治疗几个月或更长时间。这种长期使用皮质类甾醇 显著地增加了 IOP升高的危险。长期使用皮质类留醇一般会增加白内障形成的危险。相应地，需要更有效的眼睛疗法。专利技术概述本专利技术提供了治疗患者眼睛病症的方法，包括给予所述患者式A的化合物、式 1-49的任一项的化合物、脂氧素(Iipoxin)类化合物、脂氧化物(oxylipin)类氧化物化合 物或阿司匹林与omega-3脂肪酸的组合。附图的详细说明附图说明图1显示用化合物X治疗时，抑制炎症介质例如IL-6 (a)和IL_8 (b)的高渗性诱 导的释放。图2显示用化合物Z治疗时，抑制炎症介质例如IL-6 (a)和IL_8 (b)的高渗性诱 导的释放。图3a和3b显示在鼠干眼症的模型中，用化合物V或W治疗时，防止杯形细胞损失。图4a和4b显示在鼠干眼症的模型中，用化合物V或W治疗时，角膜染色的降低 和角膜完整性的保护。图5显示在鼠干眼症的模型中，用化合物V或W治疗时，阻滞前炎症性酶精氨酸 酶(a)和Cox_2(b)的过度表达。图6显示当用化合物X或Z治疗时，在视网膜色素_上皮细胞中，体外抑制氧化 压迫诱导的细胞凋亡。图7显示当用化合物X、Z或48a治疗时，在实验性脉络膜新血管化中的第7和 14天，脉络膜血管渗漏的降低。图8显示当用化合物X或Z治疗时，在实验性的脉络膜新血管化过程中的第7天， 脉络膜血管渗漏的降低。图9显示当用化合物X或Z治疗时，在实验性的脉络膜新血管化过程中的第14 天，脉络膜血管渗漏的降低。图10显示当用化合物48a治疗时，在实验性脉络膜新血管化中的第7和14天， 脉络膜血管渗漏的降低。图Ila和lib显示当用化合物X、Z或48a治疗时，在实验性脉络膜新血管化中的 第14天，脉络膜病变(lesion)大小的降低。本专利技术的详细说明本专利技术提供了治疗患者眼睛病症的方法，包括给予所述患者式A的化合物、式 1-49的任一项的化合物、脂氧素类化合物、脂氧化物类化合物或阿司匹林与omega-3脂肪 酸的组合。可以通过给予式A的化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素类化合物、脂氧化 物类化合物或阿司匹林与omega-3脂肪酸的组合来治疗的眼睛病症的例子包括AIDS相关 的视网膜病症；年龄相关的黄斑变性；碱性糜烂性角膜结膜炎；过敏性角膜炎；前部缺血性 眼睛神经病；前葡萄膜炎(虹膜睫状体炎)；Behcet' s疾病；睑炎；脂溢性睑缘炎；泪小管 炎；白内障；中枢性浆液性脉络膜视网膜病；脉络膜炎；慢性葡萄膜炎；Coats'疾病；结膜 炎(例如，传染性结膜炎，初生儿结膜炎，非传染性结膜炎和变应性结膜炎)；隐形眼镜诱导 的角膜结膜炎；接触性皮炎；角膜溃疡(例如，Mooren' s溃疡，慢性类风湿性关节炎或胶 原病之后的角膜溃疡，Terrien' s本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗患者眼睛病症的方法，包括给予所述患者式Ａ的化合物、式１－４９的任一项的化合物、脂氧素类化合物、脂氧化物类化合物、上述任一项的前体药物、或上述任一项的可药用盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-10-12 60/998677;US 2008-4-25 61/125463治疗患者眼睛病症的方法，包括给予所述患者式A的化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素类化合物、脂氧化物类化合物、上述任一项的前体药物、或上...

【专利技术属性】
技术研发人员：P约尔斯特鲁普，
申请(专利权)人：雷索维克斯药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]