治疗粘膜炎的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及治疗粘膜炎的方法，包括施用一种式Ａ化合物，式１至４６的任何化合物，脂毒素化合物，或氧脂素化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求2006年7月19日提交的美国临时专利申请No. 60/831,866的优先权的利益，该申请在这里整体并入作为参考。
技术介绍
粘膜炎是强化的化疗和/或放疗的常见的失能性并发症。口腔粘膜炎 是在癌症治疗中由化学治疗剂、放射治疗或二者的结合对口咽上皮的直 接毒性作用造成的后果。根据癌的部位，类似的病变常见于肺癌放疗后 的食管中，或在前列腺癌治疗后的直肠中，它们分别被专门称为食管炎 和直肠炎。例如见S.T.Soms, Nature Reviews, 2004, 277-284。 口腔粘 膜的破坏，在严重的情形发生溃疡，通常导致致人虚弱的疼痛，它影响 进食，且常常需要鸦片类止痛药。对患者的一种严重的威胁是，口腔内有时会导致系统性并发症，包括脓毒症。事实上，在适应造血干细胞移 植(HSCT)的患者中，口腔粘膜炎伴随着在100天内死亡的危险增加。 由于发热天数较多，住院时间延长和对肠道外营养的依赖，受感染的患 者的临床处理费用增加。对患者的特殊危险因子的探索尚无定论，但已 经确定了治疗的类型和强度之间的联系。虽然表面上可以完全恢复，但 是深层的粘膜生物学可能永久改变，从而有可能降低再次治疗时发生。 腔粘膜炎的阈值。口腔粘膜炎通常用对于不良药物事件的NCI CTC等级来分级患 有3和4级口腔粘膜炎的患者常常发生威胁生命的并发症。口腔粘膜炎的另 一复杂因素是它常常变成剂量限制并发症，导致强 度较小的化疗/放疗，这可能降低受感染的患者的癌症存活率。在很多情 形必须预料口腔粘膜炎将是发展治愈率更高的更新和更具攻击性的细 胞减少疗法组合的剂量限制因子。口腔粘膜炎损伤的特征是上皮萎缩和出血性溃疡，其深层的病理学 是一个复杂的过程，它经过一系列事件，现在被描述性地分成四个阶段， 最终指向上皮干细胞及其保持完整的粘膜屏障的能力。口腔粘膜炎是不限于上皮的复杂的生物学过程。在早期阶段，发炎的细胞成分局限于居留的巨噬细胞。初始的DNA损伤和ROS (活性氧物种)释放导致几种 转录因子的活化p53, NF-kB,和API转录因子家族成员，其中NF-kB 可能最重要。促炎细胞因子(TNFa, IL-1)、金属蛋白酶和IL-6的最终 产生,与促调亡和抗凋亡信号(BAX和BCL)的可能的移动一起，刺 激了早期结締组织和内皮损伤及血管扩张，这又增强了细胞毒性药物、 自由基和其它有害的内源性介质向粘膜的释放，从而引发了下一阶段。第二阶段的特征是基础上皮细胞的复制的抑制。因为口咽上皮是具 有最快的细胞转化速率的身体组织之一 ，降低的基础细胞活性不再跟得 上浮皮中毒的上皮细月包死亡进一步加速的增高的需求，导致上皮细l包死亡 和粘膜屏障破坏，伴有溃疡形成。还发生显著的COX-2的早期上调。 活性成纤细胞通过API释放出MMP,增加了组织破坏。在溃疡形成的 第三阶段，细菌被允许穿透粘膜下层，通过对定居细菌的免疫响应，进 一步增大了炎症前期响应和溃疡形成。在第四和最后阶段，发生自发愈 合。通常，口腔粘膜炎在停止癌症治疗后^[艮快逆转。目前，关于癌症治疗诱发的口腔粘膜炎的治疗选择很有限，大多数 患者只接受支持疗法。事实上，口腔粘膜炎代表为了成功治疗感染癌症 的患者而需要控制的 一种重要的并发症。专利技术概要本专利技术提供治疗或预防粘膜炎的方法。这类粘膜炎可以由化疗或放 疗诱发，治疗方法包括通过降低治疗诱发的粘膜炎的发生率，包括服用 本专利技术的化合物，提高存活率。附图详述附图说明图1表示在服用化合物X之后和对照相比，3级或更高的天数的卡 方分析。专利技术详述本专利技术提供一种治疗或预防粘膜炎的方法，包括施用式A化合物， 式1至46中任一种化合物，脂毒素化合物，或氧脂素化合物，或阿斯 匹林与ca-3脂肪酸的组合。粘膜炎，就本申请而言，是指为了治疗癌症和相关疾病而施用的辐射或药物(化疗)所诱发或伴生的粘膜损伤。粘 膜炎通常自身显示为沿消化道从口到肛门的任何部位的粘膜的溃疡、组 织坏死和萎缩。例如，本专利技术方法可用来治疗伴随放疗和/或化疗发生的 溃疡和组织坏死。本专利技术提供一种防止化疗或放疗诱发的粘膜炎的发展的方法，包括施用式A化合物，式1至46中任一个的化合物，脂氧素化合物或氧脂 素化合物，或阿斯匹林与cd-3脂肪酸的组合。在某些实施方案中，式A 化合物、式1至46中任一个的化合物、脂毒素化合物或氧脂素化合物， 或阿斯匹林与 -3脂肪酸的组合，与化疗或放疗一起施用。本专利技术提供 一 种通过降低治疗诱发的粘膜炎提高存活率的方法，包 括施用一种式A化合物，式1至46中任一个的化合物，脂毒素化合物 或氧脂素化合物，或阿斯匹林与一种co-3脂肪酸的组合。在WHO标度 上等级4的威胁生命的重度粘膜炎的比率，预期会从未经治疗的患者的 60%的平均发生率，降至接受所述治疗的患者中的20%或更低。其中W，和Y，各为一个键，或是独立选自含最多达20个原子的环或最多 达20个原子的链的一个连接基团，条件是W，和Y，可以独立地包括一个 或多个氮、氧、硫或磷原子，进一步的条件是W，和Y，可以独立地包括 一个或多个独立选自以下基团的取代基氢，烷基，烯基，炔基，芳基， 杂芳基，氯，碘，溴，氟，羟基，烷氧基，芳氧基，羧基，氨基，烷氨 基，二烷基氨基，酰氨基，甲酰氨基，氰基，氧，硫，烷硫基，芳硫基， 酰硫基，烷基磺酸基，芳基磺酸基，磷酰基或磺酰基；进一步的条件是， W，和Y，可以独立地含有一个或多个稠合的碳环、杂环、芳基或杂芳基 环，并且当o，是O和V]是以下基团时Y'通过一个碳原子与Vi连接;Vi选自以下基团其中当q，是0和Vg是一个键时，n，是0或l;否则n，是l;V2选自一个键，其中L，是选自-C ( R1()°3) (R1,)-,其中R咖3和R咖4独立地选自氬、 烷基、烯基、炔基、全氟烷基、烷氧基、芳基或杂芳基，或者R，s和 R,连接在一起形成一个碳环或杂环；当W是时，L，另外选自W，； n，是0或1;V3选自一个键或其中Rl(X)l和Rl,在每次出现时均独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷芳基、烷氧基或卤素，其中的含烷基或含芳基部分可任选地被最多3个独立选择的取代基取代；Ra'和Rb'在每次出现时均独立地选自-OR，或者-N (R，) 2，或者相邻的Ra'和Rb'合起来形成一个具有顺式或反式构型的环氧化物环，其中各R，独立地选自氬、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、酰基、甲硅烷基、烷氧酰基、氨基酰基、氨基羰基、烷氧羰基或一个保护基；或者当Vj 曰疋和V2是时，R，2和Rb'都是氲；X，选自-CN, -C (丽)N (R) (R) , -C (S) -A，， -C (S) R, -C (0) -A，， -C (O) -R, -C (O) -SR, -C (O) -NH隱S (0) 2-R, -S (0) 2-A，， -S (0) 2-R, S (0) 2N (R) (R，，) ， -P (0) 2-A，， -PO(OR)-A，，陽四唑，烷基四唑，或-CH20H,其中A，选自-OR， -N(R) (R)或-OM,;各R独立地选自氳、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基 或可检测的标记分子，其中任何含烷基、芳基或杂芳基的部分均可任选地被最多3个独立选择的取代基取本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抑制接受化疗或放疗的患者中粘膜炎发展的方法，包括对该患者施用一种式Ａ化合物，式１至４６的任何化合物，脂毒素化合物或氧脂素化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-7-19 60/831,8661.一种抑制接受化疗或放疗的患者中粘膜炎发展的方法，包括对该患者施用一种式A化合物，式1至46的任何化合物，脂毒素化合物或氧脂素化合物。2. 权利要求l的方法，其中该式A化合物，式1至46的任何化合 物，脂毒素化合物或氧脂素化合物是与化疗或放疗的一起施用。3. —种治疗患者的粘膜炎的方法，包括对患者施用一种式A化合 物，式1至46的任何化合物，脂毒素化合物或氧脂素化合物。4. 一种促进接受与患粘膜炎风险增加有关的治疗方案的患者存活 的方法，包括向患者施用一种式A化合物，式1至46的任何化合物， 脂毒素化合物或氧脂素化合物。5. 权利要求4的方法，其中式A化合物，式1至46的任何化合物， 脂毒素化合物或氧脂素化合物与所述的治疗方案 一起施用。6. —种治疗接受化疗或放疗的患者中粘膜组织的溃疡或坏死的方 法，包括向该患者施用一种式A化合物，式1至46的任何化合物，脂...

【专利技术属性】
技术研发人员：CE施沃茨，P焦尔斯特拉普，
申请(专利权)人：雷索维克斯药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]