【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用作药物的硫葡萄糖螺衍生物、其药物前体、以及它们的药理学上可接受的盐。本专利技术特别涉及能抑制酞+-葡葡糖共转运体2(SGLT2 )，从而可作为胰岛素依赖性糖尿病(1型糖尿病)、非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)等糖尿病、糖尿病性并发症、肥胖症等起因于高血糖症的疾病的预防或治疗药使用的硫葡萄糖螺衍生物、其药物前体以及它们的盐。
技术介绍
由于饮食习惯的欧美化、长期缺乏运动等，近年来糖尿病患者正在增加。在糖尿病患者中，可观察到慢性高血糖导致的胰岛素分泌降低及对胰岛素敏感性的下降，这又进一步使血糖值升高，从而引起症状恶化。目前，作为糖尿病的治疗药， 一般使用双胍类药物、磺酰脲类药物、葡糖苷酶抑制剂、胰岛素抵抗性改善剂等。但是据报导，双胍药物具有乳酸中毒的副作用，磺酰脲药物具有低血糖的副作用，葡糖苷酶抑制剂具有腹泻等的副作用，现在正迫切希望开发出具有与这些药物不同的新的作用机理的糖尿病治疗药。据报导，属于天然葡萄糖衍生物的根皮苷会抑制存在于肾脏的近端肾小管的Sl部位的钠依赖性葡葡糖共转运体2 (SGLT2)，从而抑制了肾脏对过剩葡萄糖的再吸收，促进了葡...
【技术保护点】
由式（Ⅱ）表示的化合物或其药物前体或它们的药理学上可接受的盐： ［化１］ ＊＊＊ （Ⅱ） 式中，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立地选自氢原子、可被１个以上Ｒａ取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、可被１ 个以上Ｒｂ取代的Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１４］芳烷基、以及－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ； Ｒｘ为可被１个以上Ｒａ取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、可被１个以上Ｒｂ取代的芳基、可被１个以上Ｒｂ取代的杂芳基、可被１个以上Ｒａ取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧 基、或者－ＮＲｅＲｆ； Ａｒ↑［１］为可被１个以上Ｒｂ取代的、可稠合的芳香...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2006-10-13 280159/20061、由式(II)表示的化合物或其药物前体或它们的药理学上可接受的盐[化1]式中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢原子、可被1个以上Ra取代的C1-C6烷基、可被1个以上Rb取代的C7-C14芳烷基、以及-C(＝0)Rx；Rx为可被1个以上Ra取代的C1-C6烷基、可被1个以上Rb取代的芳基、可被1个以上Rb取代的杂芳基、可被1个以上Ra取代的C1-C6烷氧基、或者-NReRf；Ar1为可被1个以上Rb取代的、可稠合的芳香族碳环或者芳香族杂环；Q为-(CH2)m-(L)p-或者-(L)p-(CH2)m-；m为选自0～2的整数，n为选自1和2的整数，p为选自0和1的整数；L为-O-、-S-或者-NR5-；R5选自氢原子、可被1个以上Ra取代的C1-C6烷基、以及-C(＝0)Rx；A为可被1个以上Rb取代的芳基、或者可被1个以上Rb取代的杂芳基，该芳基和杂芳基也可以与芳香族碳环或者芳香族杂环稠合而形成稠环；Ra各自独立地选自卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、可被1个以上Rc取代的C1-C6烷氧基、可被1个以上Rd取代的芳基、可被1个以上Rd取代的芳氧基、可被1个以上Rd取代的杂芳基、可被1个以上Rd取代的杂芳氧基、巯基、可被1个以上Rc取代的C1-C6烷硫基、可被1个以上Rc取代的C1-C6烷基亚硫酰基、可被1个以上Rc取代的C1-C6烷基磺酰基、-NRgRh、可被1个以上Rc取代的C1-C6烷氧基羰基、以及可被1个以上Rc取代的C1-C6烷基羰基；Rb各自独立地选自可被1个以上Rc取代的C1-C6烷基、可被1个以上Rc取代的C3-C8环烷基、可被1个以上Rc取代的C2-C6烯基、可被1个以上Rc取代的C2-C6炔基、可被1个以上Rd取代的C7-C14芳烷基、卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、可被1个以上Rc取代的C1-C6烷氧基、可被1个以上Rd取代的芳基、可被1个以上Rd取代的芳氧基、可被1个以上Rd取代的杂芳基、可被1个以上Rd取代的杂芳氧基、巯基、可被1个以上Rc取代的C1-C6烷硫基、可被1个以上Rc取代的C1-C6烷基亚硫酰基、可被1个以上Rc取代的C1-C6烷基磺酰基、-NRiRj、可被1个以上Rc取代的C1-C6烷基羰基、可被1个以上Rc取代的C1-C6烷氧基羰基、C1-C3亚烷二氧基、杂环基、以及杂环氧基；Rc各自独立地选自卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷氧基、可被1个以上Rd取代的芳基、可被1个以上Rd取代的芳氧基、可被1个以上Rd取代的杂芳基、可被1个以上Rd取代的杂芳氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、以及二(C1-C6烷基)氨基；Rd各自独立地选自可被1个以上卤原子取代的C1-C6烷基、C7-C14芳烷基、卤原子、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基氨基、以及二(C1-C6烷基)氨基；Re为氢原子、可被1个以上Rc取代的C1-C6烷基、可被1个以上Rd取代的芳基、或者可被1个以上Rd取代的杂芳基；Rf、Rg和Ri各自独立地为氢原子或者可被1个以上Rc取代的C1-C6烷基；Rh和Rj各自独立地为氢原子、可被Rc取代的C1-C6烷基、可被1个以上Rc取代的C1-C6烷基羰基、可被1个以上Rd取代的芳基、可被1个以上Rd取代的杂芳基、氨基甲酰基、可被1个以上Rc取代的C1-C6烷氧基羰基、或者可被1个以上Rc取代的C1-C6烷基磺酰基，Re与Rf、Rg与Rh、以及Ri与Rj也可以与它们所键合的氮原子一起形成4～7元杂环。2、由式(IIa)表示的化合物或其药物前体或它们的药理学上可接受的盐[化2]<formula>formula see original document page 4</formula>式中，R1、 R2、 113和W各自独立地选自氢原子、可被l个以上Ra取代的d-C6烷基、可被1个以上Rb取代的C7-Cn芳烷基、以及-C(-0)Rx;Rx为可被1个以上Ra取代的C广烷基、可被1个以上Rb取代的芳基、可被1个以上Rb取代的杂芳基、可被1个以上Ra取代的d-C6烷氧基、或者-NReRf;A^为可被1个以上Rb取代的单环式芳香族碳环、可被1个以上Rb取代的单环式芳香族杂环；Q为-(CH2) m- (L) 「或者-(L) p- (CH2) m—; *m为选自0~2的整数，n为选自l和2的整蔽，p为选自0和1的整数；L为-0-、 -S-或者-NR5-;R5选自氢原子、可被1个以上Ra取代的C「C6烷基、以及-C ( = 0) Rx;A为可被1个以上Rb取代的芳基、或者可被1个以上Rb取代的杂芳基，该芳基和杂芳基也可以与芳香族碳环或者芳香族杂环稠合而形成稠环；Ra各自独立地选自自原子、羟基、氰基、硝基、羧基、可被l个以 上Rc取代的C广C6烷氧基、可被1个以上Rd取代的芳基、可被1个以 上Rd取代的芳氧基、可被1个以上Rd取代的杂芳基、可被1个以上Rd 取代的杂芳氧基、巯基、可被1个以上Rc取代的C「C6烷硫基、可被1 个以上Rc取代的C广烷基亚硫酰基、可被1个以上Rc取代的d-C6烷 基磺酰基、-NRgRh、可被1个以上Rc取代的d-烷氧基羰基、以及可 被1个以上Rc取代的d-Ce烷基羰基；Rb各自独立地选自可被1个以上Rc取代的d-烷基、可被1个以 上Re取代的C3-环烷基、可被1个以上Rc取代的C广C6烯7基、可被1 个以上Rc取代的C广C6炔基、可被1个以上Rd取代的C广C!4芳烷基、卤 原子、羟基、氰基、硝基、羧基、可被1个以上Rc取代的d-G烷氧基、 可被1个以上Rd取代的芳基、可被1个以上Rd取代的芳氧基、可被l 个以上Rd取代的杂芳基、可被1个以上Rd取代的杂芳氧基、巯基、可 被1个以上Rc取代的C广G烷硫基、可被1个以上Rc取代的d-G烷基 亚硫酰基、可被1个以上Rc取代的C广C6烷基磺酰基、-NRiRj、可被1 个以上Rc取代的d-G烷基羰基、可被1个以上Rc取代的d-Ce烷氧基 羰基、d-C3亚烷二氧基、杂环基、以及杂环氧基；Rc各自独立地选自卣原子、羟基、氰基、硝基、羧基、d-C6烷氧 基、可被1个以上Rd取代的芳基、可被1个以上Rd取代的芳氧基、可 被1个以上Rd取代的杂芳基、可被1个以上Rd取代的杂芳氧基、氨基、 C「C6烷基氨基、以及二 (d-C6烷基)氨基；Rd各自独立地选自可被1个以上卣原子取代的d-C6烷基、C7-C14 芳烷基、囟原子、羟基、氰基、硝基、氨基、d-C6烷基氨基、以及二(C广C6 烷基)氨基；Re为氢原子、可被1个以上Rc取代的d-烷基、可被1个以上 Rd取代的芳基、或者可被1个以上Rd取代的杂芳基；Rf、Rg和Ri各自独立地为氢原子或者可净皮1个以上Rc取代的d-C6 烷基；Rh和Rj各自独立地为氢原子、可被Rc取代的d-烷基、可被1个以上Rc取代的d-Ce烷基羰基、可被1个以上Rd取代的芳基、可被1 个以上Rd取代的杂芳基、氨基曱酰基、可被1个以上Rc取代的Cr-C6 烷氧基羰基、或者可被1个以上Rc取代的d-C6烷基磺酰基，Re与Rf 、 Rg与Rh、以及Ri与Rj也可以与它们所键合的氮原子一起形成4~7元 杂环。3、由式(lib)表示的化合物或其药物前体或它们的药理学上可接 受的盐式中，R1、 R2、 f和W各自独立地选自氢原子、可被l个以上Ra取 代的d-C6烷基、可被1个以上Rb取代的C7-d,芳烷基、以及-C(-0)Rx;Rx为可被1个以上Ra取代的C广烷基、可被1个以上Rb取代的 芳基、可被1个以上Rb取代的杂芳基、可被1个以上Ra取代的d-C6 烷氧基、或者-NReRf;A 选自喹啉、异喹啉、4H-喹嗪、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、 噌啉、蝶啶、吲哚、二氢吲哚、苯并噻吩、1-甲基-1H-吲哚、苯并呋喃、 萘、苯并异噻唑、苯并异嗜唑、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、以及茚；Q为-(CH2) m- (L) p-或者-(L) p- (CH2) m-;m为选自0~2的整数，n为选自l和2的整数，p为选自0和1的 整数；L为-0-、 -S-或者-NR5-;R5选自氢原子、可被1个以上Ra取代的d-C6烷基、以及-C ( - 0) Rx;[化3](lib)A为可被1个以上Rb取代的芳基、或者可被1个以上Rb取代的杂 芳基，该芳基和杂芳基也可以与芳香族碳环或者芳香族杂环稠合而形成 稠环；Ra各自独立地选自闺原子、羟基、氰基、硝基、羧基、可被1个以 上Rc取代的C广C6烷氧基、可被1个以上Rd取代的芳基、可被1个以 上Rd取代的芳氧基、可被1个以上Rd取代的杂芳基、可被1个以上Rd 取代的杂芳氧基、巯基、可被1个以上Rc取代的d-C6烷硫基、可被1 个以上Rc取代的C广(^烷基亚硫酰基、可被1个以上Rc取代的C广C6烷 基磺酰基、-NRgRh、可被1个以上Rc取代的C广Ce烷氧基羰基、以及可 被1个以上Rc取代的d-C6烷基羰基；Rb各自独立地选自可被1个以上Rc取代的C「C6烷基、可被1个以 上Rc取代的C广C8环烷基、可被1个以上Rc取代的C2-&烯基、可被1 个以上Rc取代的C广C6炔基、可被1个以上Rd取代的C7-C芳烷基、卤 原子、幾基、氰基、硝基、羧基、可被1个以上Rc取代的C「Ce烷氧基、 可被1个以上Rd取代的芳基、可被1个以上Rd取代的芳氧基、可被l 个以上Rd取代的杂芳基、可被1个以上Rd取代的杂芳氧基、巯基、可 被1个以上Rc取代的d-a烷硫基、可被1个以上Rc取代的d-G烷基 亚硫酰基、可被1个以上Rc取代的d-Ce烷基磺酰基、-NRiRj、可被1 个以上Rc取代的C广Ce烷基羰基、可被1个以上Rc取代的C厂Q烷氧基 羰基、d-C3亚烷二氧基、杂环基、以及杂环氧基；Rc各自独立地选自卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、C,-烷氧 基、可被1个以上Rd取代的芳基、可被1个以上Rd取代的芳氧基、可 被1个以上Rd取代的杂芳基、可被1个以上Rd取代的杂芳氧基、氨基、 d-a烷基氨基、以及二 (d-C6烷基)氨基；Rd各自独立地选自可^皮1个以上囟原子取代的d-C6烷基、C7-C14 芳烷基、卣原子、羟基、氰基、硝基、氨基、C广C6烷基氨基、以及二( C「C6 烷基)氨基；Re为氢原子、可被1个以上Rc取代的C广Ce烷基、可被1个以上 Rd取代的芳基、或者可被1个以上Rd取代的杂芳基；Rf、Rg和Ri各自独立地为氢原子或者可被1个以上Rc取代的d-C6 烷基；Rh和Rj各自独立地为氩原子、可被Rc取代的d-C^烷基、可被1 个以上Rc取代的d-(:6烷基羰基...
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