新型的低分子化硫酸软骨素及其用途制造技术

本发明专利技术的课题在于提供一种具有下述利用性的低分子化硫酸软骨素：作为针对因长期使用含有葡萄糖、其多糖体作为渗透压物质的腹膜透析液而导致的腹膜损伤的抑制剂的利用性；作为腹膜透析液中的渗透压物质的利用性等。作为其解决手段，本发明专利技术的低分子化硫酸软骨素的特征在于，其重均分子量为１０００～２００００，且下述结构式所示的组成二糖单元占总体的６５％～１００％（摩尔比）。－［４ＧｌｃＡβ１－３ＧａｌＮＡｃ（６Ｓ）β１］－（式中，ＧｌｃＡ表示Ｄ－葡萄糖醛酸残基，ＧａｌＮＡｃ表示Ｎ－乙酰基－Ｄ－半乳糖胺残基，β１－３表示β１－３糖苷键，β１－４表示β１－４糖苷键，（６Ｓ）表示该单糖残基中的６位被硫酸化。）。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种新型的低分子化硫酸软骨素及其用途。更详细而言，涉及具有如下利用性的低分子化硫酸软骨素及其的下述用途作为针对因长期使用含有葡萄糖、其多 糖体作为渗透压物质的腹膜透析液而导致的腹膜损伤的抑制剂的利用性；作为腹膜透析液 中的渗透压物质的利用性等。
技术介绍
针对终末期肾衰竭患者的人工透析疗法大致分为血液透析疗法和腹膜透析疗法。 其中，腹膜透析疗法是如下方法将含有葡萄糖、其多糖体作为渗透压物质的高渗透析液注 入到腹腔内，利用腹膜的半透膜功能，以除去体内过剩的废物、水、电解质。腹膜透析疗法与 血液透析疗法相比，具有饮食、活动的限制较少、对循环动力学带来的影响较低、残余肾功 能保全能力较高、回归社会容易等很多优点。然而，近年来，腹膜透析疗法的长期进行导致 的各种障碍、例如伴随腹膜功能降低的除水不良、废物的除去不足正成为严重的问题。该 腹膜功能的降低与下述原因关系密切作为渗透压物质被包含在腹膜透析液中的葡萄糖与 蛋白质反应而产生的糖化终极产物(AGE :advanced glycation end product)、AGE与具 有其受体的细胞结合、细胞暴露于高浓度的葡萄糖中而产生的活性氧物种(ROS :reactive oxygen species)0为了解决以上的问题，迄今为止一直在探索抑制葡萄糖、其多糖体导致的腹膜功 能降低的物质，探索代替葡萄糖、其多糖体的新的渗透压物质，作为其候补物质，已经提出 了硫酸化糖胺聚糖中的硫酸软骨素(cs =Chondroitin sulfate)(例如专利文献1、非专利 文献1)。专利文献1 日本特开平1-151462号公报非专利文献1 大野卓志、今田聪雄“腹膜透析液浸透压物質i L· 二 > K α < f >硫酸&用0 ^ ^ ^ O有用性(使用硫酸软骨素作为腹膜透析液渗透压物质的有用性)” 透析会志、30(1) :65，199
技术实现思路
专利技术要解决的问题硫酸软骨素为生物体内的物质，因此生物体适应性很高，像肝素类那样对血液凝 固系统的影响几乎没有，因而在安全性方面也认为有希望。然而，在使用动物模型的评价 中，有报道称硫酸软骨素具有腹膜功能的保护作用(非专利文献1)，也有报道称没有那样 的保护作用(须山一穗、熊野和雄、酒井纠“超滤功能降低大鼠模型中的超滤降低抑制物质 的探索”日肾会志、37 (9) :491，1995)，现状是关于其有用性还没有一致的见解。另外，根据 硫酸基的结合位置的不同，硫酸软骨素中存在硫酸软骨素A、硫酸软骨素C、硫酸软骨素D、 硫酸软骨素E这几个种类，而且结构上的多样性也显著。因此认为，基于结构上的多样性， 还会产生功能性的多样性，但迄今为止，在本专利技术人所知道的范围内还不存在阐明腹膜透析疗法中硫酸软骨素的结构与功能的关系的报告。因此，本专利技术的目的在于提供一种在腹膜透析疗法中有用的新型硫酸软骨素。用于解决问题的方案本专利技术人鉴于上述问题而进行了深入研究，结果发现，特定的分子量和特定的组 成二糖单元(constituent disaccharideunit)占总体的特定比例的低分子化硫酸软骨素， 基于其优异的AGE生成抑制作用、活性氧清除作用，作为针对因长期使用含有葡萄糖、其多 糖体作为渗透压物质的腹膜透析液而导致的腹膜损伤的抑制剂、作为腹膜透析液中的渗透 压物质等是有用的。基于上述见解而完成的技术方案1的本专利技术的低分子化硫酸软骨素，其特征在 于，其重均分子量为1000 20000，且下述结构式所示的组成二糖单元占总体的65% 100% (摩尔比)。- [4GlcA β l-3GalNAc (6S) β 1]-(式中，GlcA表示D-葡萄糖醛酸残基，GalNAc表示N-乙酰基-D-半乳糖胺残基， β 1-3表示β 1-3糖苷键，β 1-4表示β 1-4糖苷键，(6S)表示该单糖残基中的6位被硫酸 化。)另外，本专利技术的技术方案2的腹膜透析液的特征在于，其配合有技术方案1所述的 低分子化硫酸软骨素。另外，本专利技术的技术方案3的腹膜透析液配合剂的特征在于，其以技术方案1所述 的低分子化硫酸软骨素作为有效成分。另外，本专利技术的技术方案4的、针对含有葡萄糖和/或其多糖体作为渗透压物质的 腹膜透析液导致的腹膜损伤的抑制剂，其特征在于，以技术方案1所述的低分子化硫酸软 骨素作为有效成分。另外，本专利技术的技术方案5的AGE(糖化终极产物)生成抑制剂的特征在于，其以 技术方案1所述的低分子化硫酸软骨素作为有效成分。另外，本专利技术的技术方案6的活性氧清除剂的特征在于，其以技术方案1所述的低 分子化硫酸软骨素作为有效成分。另外，本专利技术的技术方案7的脂质过氧化抑制剂的特征在于，其以技术方案1所述 的低分子化硫酸软骨素作为有效成分。专利技术的效果根据本专利技术，可提供具有下述利用性的低分子化硫酸软骨素作为针对因长期使 用含有葡萄糖、其多糖体作为渗透压物质的腹膜透析液而导致的腹膜损伤的抑制剂的利用 性；作为腹膜透析液中的渗透压物质的利用性等。附图说明图1是表示实施例3的本专利技术的低分子化硫酸软骨素在腹膜透析时的腹膜保护效 果(抑制除水率降低作用)的图表。图2是表示实施例4的本专利技术的低分子化硫酸软骨素在腹膜透析时的腹膜保护效 果(抑制腹膜脂质过氧化作用)的图表。图3是表示实施例7的本专利技术的低分子化硫酸软骨素在腹膜透析时的腹膜保护效果(与公知的AGE生成抑制剂比较)的图表。图4是表示实施例8的本专利技术的低分子化硫酸软骨素在腹膜透析时的腹膜保护效 果(与公知的活性氧清除剂比较)的图表。具体实施方式 本专利技术的低分子化硫酸软骨素具有下述利用性作为针对因长期使用含有葡萄 糖、其多糖体作为渗透压物质的腹膜透析液而导致的腹膜损伤(peritoneal disorder)的 抑制剂的利用性；作为腹膜透析液中的渗透压物质的利用性等，本专利技术的低分子化硫酸软 骨素特征在于，其重均分子量为1000 20000，且下述结构式所示的组成二糖单元占总体 的65% 100% (摩尔比)。- [4GlcA β l-3GalNAc (6S) β 1]-(式中，GlcA表示D-葡萄糖醛酸残基，GalNAc表示N-乙酰基-D-半乳糖胺残基， β 1-3表示β 1-3糖苷键，β 1-4表示β 1-4糖苷键，(6S)表示该单糖残基中的6位被硫酸 化。)本专利技术的低分子化硫酸软骨素例如可以如下进行调制以下述结构式所示的 组成二糖单元占总体的65% 100% (摩尔比)的硫酸软骨素C(软骨素6-硫酸)作 为起始原料，按照重均分子量变为1000 20000、优选变为5000 18000的方式进行 低分子化。作为这样的起始原料硫酸软骨素C，例如可以使用来源于大青鲨(Prionace glauca)的硫酸软骨素C(生化学工业株式会社的商品名Chondroitin sulfate C，sodium salt(sharkcartilage)，SG)。其低分子化可以通过本身公知的硫酸软骨素的低分子化方 法来进行，即使用盐酸的化学分解法、使用绵羊睾丸透明质酸酶的酶分解法、以及日本特开 2004-43645号公报中记载的电子射线照射分解法等。另外，起始原料的下述结构式所示的 组成二糖单元的占有率不一定必须为总体的6本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种低分子化硫酸软骨素，其特征在于，其重均分子量为１０００～２００００，且下述结构式所示的组成二糖单元以摩尔比计占总体的６５％～１００％，－［４ＧｌｃＡβ１－３ＧａｌＮＡｃ（６Ｓ）β１］－式中，ＧｌｃＡ表示Ｄ－葡萄糖醛酸残基，ＧａｌＮＡｃ表示Ｎ－乙酰基－Ｄ－半乳糖胺残基，β１－３表示β１－３糖苷键，β１－４表示β１－４糖苷键，（６Ｓ）表示该单糖残基中的６位被硫酸化。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2007-10-1 2007-257945;JP 2008-4-18 2008-109492一种低分子化硫酸软骨素，其特征在于，其重均分子量为1000～20000，且下述结构式所示的组成二糖单元以摩尔比计占总体的65％～100％，-[4GlcAβ1-3GalNAc(6S)β1]-式中，GlcA表示D-葡萄糖醛酸残基，GalNAc表示N-乙酰基-D-半乳糖胺残基，β1-3表示β1-3糖苷键，β1-4表示β1-4糖苷键，(6S)表示该单糖残基中的6位被硫酸化。2.一种腹膜透析液，其特征在于，其配合有权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：小岛一弘，后藤幸夫，前田浩，
申请(专利权)人：生化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]