含有透明质酸的阴道润滑剂制造技术

一种包含结合低分子量透明质酸和／或壳多糖的高分子量透明质酸的阴道润滑剂，改进了稳定性并适用于，例如，维持和／或促进精子运动。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及身体润滑剂，而尤其是涉及基于天然粘弹性生物聚合物，透明质酸 (HA)的阴道润滑剂。这种阴道润滑剂一般包含具有指定分子量分布的HA。这种HA有利地 是由微生物枯草杆菌生产。
技术介绍
透明质酸(也称为玻尿酸或透明质酸钠)缩写为HA，是一种非硫酸化的糖胺聚糖， 广泛地分布于结缔组织、上皮组织和神经组织中。透明质酸是胞外基质的主要组分之一，而 显著地有助于细胞增殖和迁移。HA也可以参与一些恶性肿瘤的发展。平均70kg的人在其 体内大致含有15g的HA，其中每天三分之一发生降解和合成。关节润滑剂HA是滑液的主要组分，而据发现HA是提高滑液的粘度。连同滑液一起，HA是滑液 主要润滑组分之一。HA是关节软骨的一种重要组分，其中，其涂覆每一细胞(软骨细胞)。 当在连接蛋白存在下聚集蛋白聚糖单体结合至HA时，就会形成巨大的高度带负电的聚集 体。这些聚集体吸收水分并负责软骨的弹性(其耐压缩性)。在软骨中HA的分子量(尺 寸)随着年龄增长而降低，然而，在软骨中HA的含量却随着年龄增加而增加。皮肤组织修复的生物基质组分HA是皮肤的主要组分，在皮肤中HA参与组织修复。当皮肤过度暴露于UVB射线 时，HA在皮肤中起到自由基清除剂作用，以吸收自由基。皮肤红肿(晒伤)而在真皮中的 细胞就会停止生产正常量的HA。其降解速率也发生增加。暴露于UV之后，HA降解产物也 会在皮肤中累积。当HA在胞外基质中充足之时，但是HA也有助于组织流体动力学，细胞的迁移和增 殖，并参与许多细胞表面受体的相互作用，值得注意的是，这些包含了其主要的受体，⑶44。 CD44自身的上调，广泛地作为淋巴细胞中细胞活化的标记而被接受。HA对肿瘤生长的贡献 可以是由于其与CD44的相互作用。CD44参与了肿瘤细胞所需的细胞粘附作用。尽管HA结 合至CD44，但是有证据表明，HA降解产物通过Toll样受体2 (TLR2)，TLR4或TLR2和TLR4 二者在巨噬细胞和树突细胞中转换器发炎信号。TLR和HA在先天免疫中都起到了作用。HA的结构和合成HA的结构已经被充分表征。HA由D-葡糖醛酸和D_N_乙酰葡糖胺的二糖重复单 元构成，经由交替的β_1，4和β-1，3葡糖苷键连接在一起。HA在长度上典型地具有高达 25，000个二糖单元。HA分子量能够在体内处于5，000至20，000，000的范围。在人体滑液 中的平均分子量为3至4百万，而由人体脐带纯化的HA典型地为3，140，OOODa0HA通过一类称之为HA合成酶的整联膜蛋白合成，其中脊椎动物具有三类HAS1， HAS2和HAS3。随着HA延长通过细胞膜进入胞外域，这些酶通过重复地将葡糖醛酸和N-乙 酰葡糖胺加到初生多糖而增长HA。商业上，HA能够产自动物源，例如，来自公鸡鸡冠，脐带 以及来自关节软骨。可替代地，HA可以通过发酵获得。HA的平均分子量根据其所获得的来源而不同。一般而言，HA的分子量为60，000至14，000, 000。商购可获得的HA—般产自动物源或来自细菌源。一般而言，HA通过发酵工艺方 法而获自细菌源。发酵工艺方法涉及许多步骤，包括HA合成，分离和纯化。HA纯度取决于 其获得来源，具体而言，取决于所使用的细菌以及工艺方法技术。HA的纯度对其稳定性具有 显著的影响。HA的生物相容性和医疗应用HA是无毒的，非免疫源性的和可生物降解的。HA通过一类称之为透明质酸酶的酶 进行降解。在人体内，存在至少7种类型的类透明质酸酶的酶，其中几种是肿瘤抑制剂。HA 降解产物，寡糖和分子量非常低的HA表现出促血管新生性能。另外，近来的研究已经证明， HA碎片，而不是高分子量HA组分，能够诱导组织受损中和皮肤移植排异中巨噬细胞和树突 细胞中的发炎响应。第一 HA生物医药产品，喜朗(Healon)，在20世纪70年代和20世纪80年代中开 发出来而 批准用于眼科手术(即，角膜移植，白内障手术，青光眼手术和手术修复视网膜脱 落)。其它生物医疗公司也生产了各种牌子的眼科手术HA。HA也用于治疗膝盖的骨性关节炎。这种治疗，称之为关节上腔粘弹补充疗法，是按 照向膝关节注射一定疗程而进行实施的，而据信能够补充关节流体的粘度，由此润滑关节， 缓冲关节并产生镇痛效应。也有人提出，HA对软骨细胞具有积极的生物化学效应。分子量 在750，000至2百万范围内变化，而在一些制剂中HA是高度交联的。然而，一些安慰剂对 照研究对HA注射产生了质疑，而HA主要推荐用作手术的无奈之选。HA 口服用途最近也被 提出，但是效能仍待证实。一些初步的临床研究表明，口服给药HA对骨关节炎具有积极效 应。由于其高度的生物相容性和其在组织胞外基质中的共存，HA正在组织工程研究中 作为生物材料支架而获得知名度。在一些癌症中，HA水平与恶性和差预后良好相关。HA因此经常用作前列腺和乳癌 的肿瘤标记。其也可以用于监控这些疾病的发展。HA也可以用于手术后诱导组织愈合，尤其更适合于白内障手术后。伤愈的当前模 型认为，HA更大的聚合物看起来是在愈合的早期阶段物理地为调节免疫响应的白血细胞制 造空间。个人润滑剂天然酸性润滑流体通常存在于阴道中，而在性欲期间，生产的流体量就会增加。产 生足够的阴道润滑作用的功能或许会受到损害，导致由于包括更年期期间或在卵巢手术摘 除之后和放射疗法之后的雌性激素水平降低的诸多问题而使阴道组织干涩和发炎。这或许 会在性交期间产生疼痛和/或性交期间出血。口服避孕药和某些药物疗法如抗组胺剂，抗 抑郁剂，血压和心脏药物也能够有助于阴道干燥。另外，心理状态包括压抑，疲惫和焦虑，也 可以妨碍天然润滑剂的产生。激素和心理因素的组合作用在分娩之后尤其是如果在母乳喂 养之后会导致暂时性的干燥。对于那些在IVF治疗受孕之下的夫妇的压力是另一个具体的 实例。 常见的个人润滑剂如硅树脂和那些以商标Marks K-Y Jelly and Vaseline 销售 的那些，主要是基于合成物质如硅树脂，石油。含有甘油的商业可获得的润滑剂是杀精的而妨碍精子运动。甚至低浓度成分如甘油，都与这种杀精效应有关。因此，这种商业可获得的阴道润滑剂并不是推荐用于寻求怀孕的妇女。含有HA作为润滑组分的个人润滑剂已知用于治疗和缓解阴道干燥。HA据发现适用于IVF治疗。HA是哺乳动物，卵泡，输卵管和子宫流体的正常组分 (Lee and Ax 1984，Suchanek et al 1994, Rodriguez-Martinez et all998)。在这些流体 中透明质酸的生理学浓度，例如，为0. 04至1. 83mg/mL,占所有糖胺聚糖的16至39% (Kano et al 1998)，这由此提供了输卵管和子宫内高度粘性的环境。在体内，透明质酸支持排卵 并辅助受孕过程期间的精子选择，是已知的。商业上可获得的HA是天然的可生物降解聚合物。在极端条件如高温，高PH或低 PH(碱性和酸性条件)下，或在自由基或自由基前体存在下，是尤其不稳定的。在这种条件 下，具有相对高分子量例如1至3百万的HA，倾向于降解成小的HA碎片。另外，杂质，如痕 量的重金属如Fe2+，Fe3+，Cr3+，Cu2+，Al3+等的存在，将会加速这个降解过程。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种润本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包括分子量为７５０，０００至３，０００，０００的高分子量ＨＡ和分子量为１，０００至５００，０００的低分子量组分的阴道润滑剂，其中高分子量ＨＡ与所述低分子量组分的比率为９∶１ｗ／ｗ至１∶９ｗ／ｗ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2007-11-19 0722507.1一种包括分子量为750,000至3,000,000的高分子量HA和分子量为1,000至500,000的低分子量组分的阴道润滑剂，其中高分子量HA与所述低分子量组分的比率为9∶1w/w至1∶9w/w。2.根据权利要求1所述的润滑剂，其中所述高分子量组分的分子量为750,000至 1，400，000。3.根据权利要求1和2中任一项所述的润滑剂，其中所述高分子量组分的分子量为 800，000 至 1，200，000。4.根据前述任一权利要求所述的润滑剂，其中所述低分子量组分的分子量为10，000 至 500，000。5.根据前述任一权利要求所述的润滑剂，其中所述低分子量组分的分子量为150,000 至 250，000。6.根据前述任一权利要求所述的润滑剂，其中所述低分子量组分是HA或壳多糖。7.根据权利要求6所述的润滑剂，其中当所述低分子量组分是HA时，高分子量HA与低 分子量组分的比率为3 lw/w至1 3w/w。8.根据权利要求6所述的润滑剂，其中当所述低分子量组分是壳多糖时，所述低分子 量组分的表观粘度为20mPa. s至200mPa. s。9.根据前述任一权利要求所述的润滑剂，具有2mPa.s至1，OOOmPa. s的粘度。10.根据前述任一权利要求所述的润滑剂，具有6.5至7. 4的pH值。11.根据前述任一权利要求所述的润滑剂，含有由微生物枯草杆菌生产的HA。12.根据前述任一权利要求所述的润滑剂，含有所述高分子量HA，所述低分子量组分 和酸处理的HA。13.根据权利要求1至11中任一项所述的润滑剂，含有所述高分子量HA，所述低分子量组分和壳多糖。14.根据前述任一权利要求所述的润滑剂，含有浓度为以重量计0.至的DNA。15.根据前述任一权利要求所述的润滑剂，其中所述润滑剂并不含有抗氧化化合物或 组合物。16.根据前述任一权利要求所述的润滑剂，含有适用于治疗性传播疾病(STD)的药物。17.根据前述任一权利要求所述的润滑剂，其形式为凝胶、泡沫、软膏、液体或喷雾。18.根据前述任一权利要求所述的润滑剂，其中所述润滑剂并不含有羟乙基纤维素，羟 丙基纤维素，羧甲基纤维素，葡聚糖，粘液素...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵晓斌，凯文亚历山大伯德，
申请(专利权)人：博迪卡生物有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]