异黄酮制剂制造技术

本发明专利技术涉及异黄酮与诸如乳清蛋白的可溶性载体蛋白的制剂。相对于单独的异黄酮，该制剂显示出提高的脂质调节活性，而没有显示出提高的雌激素活性，并可以用于例如治疗用途，例如代谢功能障碍、癌症和皮肤疾病状态的治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】异黄酮制剂本专利技术涉及异黄酮制剂，其具有改善的生物活性并可用于一系列的治疗和医药应 用中。异黄酮是在诸如大豆的植物中发现的植物雌激素(即具有雌激素样生物活性的 非类固醇化合物)。大豆异黄酮既具有弱的雌激素效果又具有弱的抗雌激素效果。它们已 经被发现与雌激素受体_ a (ER- a )和雌激素受体-0 (ER- 0 )结合。诸如胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、高血压、肥胖症和代谢综合征的代谢异常在发 达国家中已经变得越来越普遍，并且估计仅在美国就有超过五千万人患有这样的功能障 碍。代谢功能障碍是继发糖尿病、心血管疾病、周围闭塞性疾病、脑部和其它形式的动脉粥 样硬化的重要危险因素。对于这些疾病状态的有效治疗的进一步开发对世界人口的健康具有重要的影响。本专利技术人已经发现，与可溶性载体蛋白配制的异黄酮具有明显提高的降低血脂水 平的能力，但是没有显示出任何提高的雌激素活性。异黄酮的非雌激素性能的选择性增强 可用于调节脂质代谢，例如用于治疗代谢功能障碍，以及用于增强异黄酮的抗癌和/或皮 肤病学性能。本专利技术的一方面提供了包含可溶性载体蛋白和异黄酮的组合物。组合物可包含重量比(载体蛋白异黄酮)为2 1至40 1的可溶性载体蛋 白和异黄酮，优选为15 1至25 1，例如约20 1。合适的异黄酮可包括异黄酮和具有类似生物性质的异黄酮衍生物。异黄酮为衍生自3-苯基-4H-1-苯并吡喃(benZOpyr)-4-酮的非类固醇化合物， 其天然存在于诸如大豆和洋葱的植物以及诸如茶叶和葡萄酒的源自植物的产品中。异黄酮 具有一系列不同的种类和糖基化形式。例如，本文所用的异黄酮可以是苷元形式，例如染料 木黄酮、黄豆苷元和/或黄豆黄素；或者是糖基化形式，例如染料木苷、6”-0-丙二酰染料 木苷和6”-0_乙酰染料木苷、大豆苷、6”-0-丙二酰大豆苷、6”-0-乙酰大豆苷、黄豆黄苷、 6”-0_丙二酰黄豆黄苷和/或6”-0_乙酰黄豆黄苷。异黄酮还包括天然异黄酮的衍生物，例如二氢大豆苷元(DiD)，顺式和反式四氢黄 豆苷元，以及脱氢雌马酚。在某些实施方案中，组合物可包含多于一种的异黄酮。例如组合物可包含多种类 型或糖基化形式的异黄酮。本文所用的异黄酮可以是天然的，即从天然来源获得，例如从真菌或诸如大豆、红 三叶草、补骨脂、葛根、啤酒花、羽扇豆、蚕豆、鹰嘴豆、苜蓿或花生的植物中提取。用于从植 物中提取、浓缩和/或纯化异黄酮的一系列方法是本领域已知的。例如，可以通过采用乙 醇、DMS0、乙酸乙酯、己烷、丙酮、大豆油或其它植物油或者非植物油的溶剂萃取来提取异黄 酮。本文所用的异黄酮可以是合成的，即通过诸如化学合成的人工方法制备。用 于异黄酮的化学合成的一系列方法是本领域已知的(参见例如Hem Chandra Jha, et al.Angewandte Chemie International Edition 20.1102-103,2003 ；Maruyama Masashiet al Nippon Kagakkai Koen Yokoshu,81,2,1376,2002)。异黄酮也可以从商业供应商处购买(例如Indena(意大利)，Symrise (德国)， Holland & Barrett(USA/UK)，Isovon(UK)，Healthspan(UK)，Biovea(UK))。可以通过与上述合成类似的化学合成或者通过从植物材料中提取的天然异黄酮 的化学改性来制备上文所述的异黄酮衍生物。可溶性载体蛋白包括可溶于水溶液的天然的或合成的亲水性肽和多肽。载体蛋白 可以不溶于有机溶剂。本文所述的组合物可包含单一种类的可溶性载体蛋白或不同可溶性载体蛋白的 混合物。合适的可溶性载体蛋白可包括卵清蛋白、血清白蛋白和包括乳蛋白在内的乳制品 蛋白，例如酪蛋白、乳球蛋白和a-乳白蛋白。可以方便地从乳或者诸如酸乳酪的其它乳发酵的产品或发酵的乳产品，和干酪中 获得合适的乳制品蛋白。在某些优选的实施方案中，可溶性载体蛋白可以是哺乳动物的乳清蛋白。可以方 便地采用牛乳清蛋白。乳清蛋白是从乳清中分离出的一批球形蛋白，其可作为干酪生产中的副产品被生 产出来。乳清蛋白是乳球蛋白(约65%)、a_乳白蛋白(约25%)和血清白蛋白(约 8% )的混合物，其可以它们的天然形式溶解，而不依赖于pH值。可以从一系列的商业来源获得合适的乳清蛋白。本文所适用的乳清分离蛋白可包含至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或 至少95%的乳清蛋白。可以通过在足以形成混合物的条件下将载体蛋白与异黄酮混合来制备本文所述 的包含载体蛋白和异黄酮的组合物。通常，将载体蛋白溶解在水中，并将异黄酮溶解在诸如 丙酮、乙醇或异丙醇的有机溶剂中。然后合并两种溶液并蒸发溶剂以形成包含载体蛋白和 异黄酮的组合物(在本文中称为‘乳黄酮(lactoflavone)’)。本文所述的组合物的制备方 法可包括将诸如乳清蛋白的可溶性载体蛋白溶解在水中，将一种或多种异黄酮溶解在诸如丙酮、乙醇或异丙醇的有机溶剂中，将两种溶液混合，以及蒸发溶剂，从而制备该组合物。方便地，当将水相与溶剂混合时，可采用的溶剂水的体积比大约为60 40。组 合物可包含高达50 %的异黄酮和高达90 %的载体蛋白。或者，可以如下制备组合物将异黄酮与有机溶剂混合以形成第一混合物，将该第 一混合物与粉末形式的乳清蛋白混合以形成第二混合物，并从该第二混合物中蒸发掉溶剂 以制备为干燥粉末的组合物。本文所述的乳黄酮组合物的制备方法可包括将一种或多种异黄酮与诸如丙酮、乙醇或异丙醇的有机溶剂混合，将所得组合物与粉末形式的诸如乳清蛋白的可溶性载体蛋白混合，以及将溶剂蒸发以制备该组合物。蒸发之后，该组合物可以以分散体的形式存在。可以处理该分散体以制备最终的形式。例如，可以将该分散体热处理以制备凝胶，或者可以通过例如喷雾或冷冻干燥将该分 散体干燥以制备粉末。然后可以将该组合物与如上所述的载体、赋形剂、稳定剂、甜味剂、添加剂、香味 剂、着色剂和/或乳化剂一起配制。例如，合适的乳黄酮制剂可包含2% (w/w)的异黄酮、20% (w/w)的乳清蛋白、 50.5% (w/w)的微晶纤维素、5% (w/w)的二氧化硅、3% (w/w)的聚山梨醇酯80和1.5% (w/w)的大豆卵磷脂。乳黄酮组合物可以以任何方便的形式或制剂进行给药。合适的制剂可显示出提高的降低血脂水平的能力，提高的上调LDL受体表达的能 力，提高的胰岛素敏化活性和/或提高的上调胰岛素受体水平的能力。合适的制剂没有显示出与异黄酮有关的提高的雌激素活性。本文所述的乳黄酮组合物可以方便地以单位剂型存在，并可以通过制药领域公知 的任何方法来制备。这样的方法包括使活性化合物与构成一种或多种辅助成分的载体合并 的步骤。一般地，通过使活性化合物与液态载体或细碎的固体载体或者这两者均一且紧密 地联合，然后若需要的话使产品成形来制备制剂。制剂可以是液体、溶液剂、混悬剂、分散体、乳剂、酏剂、糖浆剂、片剂、锭剂、颗粒 齐U、散齐IJ、胶囊剂、扁囊齐IJ、珠齐IJ、丸齐IJ、安瓿、栓剂、阴道栓、软膏齐IJ、凝胶剂、糊剂、乳膏齐IJ、喷 雾剂、雾剂(mists)、泡沫剂、洗剂、油剂、大丸剂(boluses)、糖本文档来自技高网...

【技术保护点】
组合物，其包含可溶性载体蛋白和异黄酮。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-9-14 60/960,086组合物，其包含可溶性载体蛋白和异黄酮。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述可溶性载体蛋白包括一种或多种乳制品蛋白。3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述可溶性载体蛋白包括一种或多种乳蛋白。4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的组合物，其中所述可溶性载体蛋白包括乳清蛋白。5.根据前述权利要求中任一权利要求所述的组合物，其中所述异黄酮选自染料木黄 酮、大豆苷元、黄豆黄素。6.根据前述权利要求中任一权利要求所述的组合物，其中所述异黄酮是糖基化的。7.根据权利要求5所述的组合物，其中所述糖基化的异黄酮选自染料木苷、6”-0_丙二 酰染料木苷和6”-O-乙酰染料木苷。8.根据权利要求5所述的组合物，所述糖基化的异黄酮选自大豆苷、6”-0_丙二酰大豆 苷、6”-O-乙酰大豆苷、黄豆黄苷、6”-O-丙二酰黄豆黄苷和6”-O-乙酰黄豆黄苷。9.根据前述权利要求中任一权利要求所述的组合物，其包含多于一种的异黄酮。10.根据前述权利要求中任一权利要求所述的组合物，其可通过以下方法制备 将可溶性载体蛋白溶解在水中，将一种或多种异黄酮溶解在诸如丙酮、乙醇或异丙醇的有机溶剂中， 将两种溶液混合，以及 将溶剂蒸发以制备所述组合物。11.根据前述权利要求中任一权利要求所述的组合物，其用在治疗人体或动物体的方法中。12.根据前述权利要求中任一权利要求所述的组合物，相对于异黄酮，其显示出以下的 一种或多种能力提高的降低血脂水平的能力，提高的上调LDL受体表达的能力，提高的上 调胰岛素受体表达的能力和/或提高的胰岛素敏化活性的能力。13.根据前述权利要求中任一权利要求所述的组合物，相对于所述异黄酮，其没有显示 出提高的雌激素活性。14.根据前述权利要求中任一权利要求所述的组合物，其用在治疗代谢功能障碍的方 法中。15.根据前述权利要求中任一权利要求所述的组合物，其用在治疗癌症的方法中。16.根据前述权利要求中任一权利要求所述的组合物，其用在调节皮肤性质的方法中。17.根据前述权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊万佩蒂娅，余锐巴什马克乌，
申请(专利权)人：凯米迪卡有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]