使用增强p53活性的取代哌啶的方法技术

本发明专利技术揭示使用具有HDM2蛋白拮抗剂活性的化合物的方法， 用以治疗或预防癌症、由异常细胞增殖引起的疾病、与HDM2相关 的疾病或由不当p53活性引起的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】 专利
本专利技术涉及作为人类双微体2 (HDM2)蛋白抑制剂、调控剂或 调节剂的化合物的用途；含有该化合物的药用组合物的用途；和使 用该化合物和组合物治疗诸如癌症、涉及异常细胞增殖的疾病、与 riDM2相关的疾病或与不当P53活性相关的疾病的治疗方法。
技术介绍
肿瘤抑制蛋白p53通过调控负责DNA修复、细胞周期和生长停 滞与细胞凋亡的一系列不同基因的表达而对维持细胞中基因组的完 整性起到重要作用[May等人，Oncogene 18 (53) (1999)第7621-7636 页；Oren, Cell Death Differ. 10 (4) (2003)第431 -442页；Hall和Peters， Adv. Cancer Res., 68: (1996)第67-108页;Hainaut等人，Nucleic Acid Res.， (1997)第151-157页；Sherr， C露er Res.,巡(2000)第3689-95页〗。细月包对致癌应^H言号(oncogenic stress signals)应答而触发p53 转录因子，从而活化细胞周期调控中所涉及的基因，由此起始细胞 凋亡或细胞周期停滞。细胞凋亡有助于受损细胞自有机体中除去， 而细胞周期停滞使得受损细胞能够修复基因损伤[Ko等人.，Genes & Devel.途(1996)第1054-1072页；Levine, ￡^11巡(1997)第323-331 页中评论]。p53安全保障功能的丧失易于使受损细胞发展成癌状 态。使小鼠体内的p53失活始终会导致异常高的肿瘤发生率 [Donehower等人，Nature, 356: (1992)第215-221页]。p53转录因子促进多种细胞周期调控基因的表达，所述基因包括 其自身的负调控剂，即编码小鼠双微体2 (Mdm2)蛋白的基因[Chene， Nature Reviews Cancer 3: (2003)第102-109页；Momand, Gene 242 (l匿 2}: (2000)第15-29页；Zheleva等人Mini. Rev. Med. Chem. 3 (3):(2003)第257-270页]。Mdm2蛋白(对于人类称为HDM2)以自体调控 的方式起到下调P53活性的作用[Wu等人，Genes Dev., 2: (1993)第 1126-1132页，Bairak等人，EMBO J， 12: (1993)第461-468页]。在无 致癌应激信号的情况下(也即，在正常细胞条件下)，Mdm2蛋白起到 将p53活性维持在低水平的作用[Wu等人，Genes Dev., 2: (13)第 1126-1132页；Barak等人，EMBO J, 12: (1993)第461-468页]。然 而，回应于细胞DNA损伤或在细胞应激下，p53活性会增强，从而 通过诱导细胞周期和生长停滞或细胞凋亡而有助于防止永久受损细 胞克隆的繁殖。对p53功能的调控依赖于该p53-Mdm2自体调控系统中两组分 之间的适当平衡。事实上，该平衡似乎对于细胞存活至关重要。 Mdm2起到下调p53活性的作用存在至少三种途径。第一，Mdm2可 以与p53的N末端转录活化域结合以阻断p53效应基因的表达 [Kussie等人，Science, 274: (1996)第948-953页;Oliner等人，Nature. 362: (1993)第857-860页；Momand等人，凶，巡(1992)第1237-1245页]。第二， Mdm2使p53由细胞核穿梭至细胞质，从而有助于 p53的蛋白水解降解[Roth等人，EMBO J, 17: (1998)第554-564页； Freedman等人，Mol Cell Biol, (1998)第7288-7293页；Tao和 Levine， Proc. Natl. Acad. Sci, (1999)第3077-3080页]。最终，在 依赖遍在蛋白的26S蛋白体途径中，Mdm2具有使遍在蛋白与p53 缀合以使其降解的内在E3连接酶活性[Honda等人，FEBS Lett, 420: (1997)第25-27页；Yasuda, Oncogene 12: (2000)第1473-1476页]。 因此，Mdm2通过与细胞核内的p53结合而妨碍p53转录因子促进 其靶基因表达的能力。弱化p53-Mdm2自体调控系统可对细胞稳态 具有关键作用。 一直以来，已报道Mdm2的过量表达与肿瘤形成之 间的相关性[Chene， Nature ^ (2003)第102-109页]。在许多类型的人 类肿瘤中发现野生型p53的功能失活。通过抗MDM2疗法恢复肿瘤 细胞中p53的功能将导致肿瘤增殖减緩且刺激细胞凋亡。故当前对作用的能力的新型抗癌药做出的实质努 力也在意料之中[Chene， Nature 2: (2003)第102-109页]。已证实抗 体、肽和反义寡核苷酸破坏p53 -Mdm2的相互作用，此会将p53自 Mdm2的负控制下释放，导致p53途径活化，从而允许生长停滞和/ 或细胞凋亡的正常信号发挥作用，此将提供一种治疗癌症和以异常 细胞增殖为特征的其他疾病的潜在治疗方法[例如参见Blaydes等 人，Oncogene 14: (1997)第1859-1868页；Bottger等人，Oncogene 13 HO): (1996)第2141-2147]。美国公开说明书第2005/0037383 Al号中描述经修饰的可溶性 HDM2蛋白；编码该HDM2蛋白的核酸；适于X射线结晶分析的该 蛋白质晶体；该蛋白质和晶体用于鉴别、选择或设计可用作抗癌药 的化合物的用途；及与经修饰的HDM2结合的部分化合物本身 (Schering-Plough Corp.)。对于拮抗p53-Mdm2相互作用的小分子已有描述。WO 00/15657 (Zeneca Limited)描述了作为Mdm2与p53相互作用的抑制剂的哌嗪-4-苯基衍生物。Grasberger等人.Med. Chem., 4§ (2005) p. 909-912) (Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development L丄.C.)描 述有关作为活化细胞中p53的HDM2拮抗剂的苯并二氮杂草二酮的 发现和共晶体结构。Galatin等人(J. Med. Chem. 47 (2004)第4163-4165页)描述p53-Mdm2相互作用的非肽磺酰胺抑制剂和mdm2过度 表达的细胞中p53依赖性转录的活化剂。Vassilev (J. Med. Chem. (Perspective)第48巻，第14期,(2005) 第1-8页)(Hoffmann-LaRoche Inc.)描述胂瘤学中应用的若干小分子 p53活化剂，包括下式上文所列的前四种化合物也于Totouhi等人(Current Topics in Medicinal Chemistry第三巻3，第2期(2005)第159-166页，第 161处)(Hoffmann La Roche Inc.)中进行描述。上文所列的后三种化 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抑制ＨＤＭ２蛋白的方法，其包括向需要此抑制的哺乳动物给予治疗上可接受量的至少一种具有以下化学结构的化合物：　＊＊＊　和或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.6.30 US 60/818,1281. 一种抑制HDM2蛋白的方法，其包括向需要此抑制的哺乳动物给予治疗上可接受量的至少一种具有以下化学结构的化合物和或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。2. —种治疗或预防一种或多种与HDM2相关的疾病的方法，其 包括向需要此治疗的哺乳动物给予治疗有效量的至少 一种具有以下 化学结构的化合物<formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 5</formula>或其药学上可接受的盐、溶剂、酯或前药。3. —种治疗或预防一种或多种与p53相关的疾病，其包含向需 要此治疗的哺乳动物给予治疗有效量的至少一种具有以下化学结构 的化合物<formula>formula see original document page 6</formula><formula>formula see original document page 7</formula>或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。4. 一种治疗或预防一种或多种可与HDM2与p53的相互作用相 关的疾病的方法，其包括向需要该治疗的哺乳动物给予治疗有效量 的至少 一种具有以下化学结构的化合物<formula>formula see original document page 8</formula><formula>formula see original document page 9</formula>或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。5. 权利要求2的方法，其包括向需要该治疗的哺乳动物给予下 列各物一定量的权利要求2所揭示的第一化合物；和一定量的至少一种第二化合物，其中该第二化合物为与权利要 求2所揭示的化合物不同的抗癌药；其中该量的该第 一化合物和该第二化合物产生治疗作用。6. 权利要求3的方法，其包括向需要该治疗的哺乳动物给予下列各物一定量的权利要求3所揭示的第一化合物； 和一定量的至少一种第二化合物，其中该第二化合物为与权利要 求3所揭示的化合物不同的抗癌药；其中该量的该第 一化合物和该第二化合物产生治疗作用。7. 权利要求4的方法，其包括向需要该治疗的哺乳动物给予下 列各物一定量的权利要求4所揭示的第一化合物；和一定量的至少一种第二化合物，其中该第二化合物为与权利要 求4所揭示的化合物不同的抗癌药；其中该量的该第 一 化合物和该第二化合物产生治疗作用。8. 权利要求2-7中任一项的方法，其中该疾病选自癌，包括但不限于膀胱癌、乳癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜 癌、肾癌、肝癌、肺癌、头颈癌、食道癌、胆嚢癌、宫颈癌、胰腺 癌、前列腺癌、喉癌、卵巢癌、胃癌、子宫癌、肉瘤和曱状腺癌；淋巴系造血系统肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、 慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T 细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套 细胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯基特氏淋巴瘤；骨髓系造血系统肿瘤，包括急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓 发育不良综合征和前髓细胞性白血病；间质细胞起源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横紋肌肉瘤；中枢神经系统和周围神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、神经 母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；和其他肿瘤，包括黑素瘤、皮肤(非黑素瘤)癌、间皮瘤(细胞)、精 原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、曱状腺滤泡状癌和卡波西氏肉瘤。9. 权利要求2-7中任一项的方法，其另外包括放射疗法、手 术、化学疗法、生物疗法、激素疗法、光动力学疗法或骨髓移植。10. 权利要求5、 6或7的方法，其中该抗癌药选自细胞毒性 剂、对抗癌症和赘生性疾病的靶向治疗剂(小分子、生物制剂、 siRNA和微小RNA),抗代谢物，诸如曱氨喋呤、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、氟达拉滨、 卡培他滨；烷基化剂，诸如替莫唑胺、环磷酰胺；与DNA相互作用和破坏DNA的药剂，诸如顺铂、奥沙利铂、多柔比星；电离辐射，诸如放射疗法； 拓朴异构酶II抑制剂，诸如依托泊苷、多柔比星； 拓朴异构酶I抑制剂，诸如伊立替康、托泊替康； 微管蛋白相互作用剂，诸如紫杉醇、多西他赛、Abraxane、埃坡霉素；驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂； 纺锤体检查点抑制剂； 聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂； 基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂；蛋白酶抑制剂，诸如组织蛋白酶D和组织蛋白酶K的抑制剂； 蛋白体或遍在蛋白化抑制剂，诸如硼替佐米； 用于恢复野生型p53...

【专利技术属性】
技术研发人员：王永霖，章鲁明，马耀，B·R·莱惠，G·W·小奇普，
申请(专利权)人：王永霖，章鲁明，马耀，B·R·莱惠，G·W·小奇普，
类型：发明
国别省市：US