包含治疗剂的新型热敏脂质体制造技术

本发明专利技术公开了用于递送活性剂的热敏脂质体及其组合物，其中所述脂质体包含至少一种磷脂酰胆碱、至少一种磷脂酰甘油，以及至少一种溶血脂质，并且所述脂质体的凝胶向液体的相变温度为从３９．０℃至４５℃。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含治疗剂的新型热敏脂质体
技术介绍
脂质体已经被用于递送很多种治疗剂。例如，抗肿瘤剂，如放线菌素(美国专利 第3，993，754号)、蒽环类(美国专利第4，863，739号)以及长春花生物碱(美国专利第 4，952，408号)已经被包封于脂质体中。新近，已经制备出包含活性剂的热敏脂质体并用 于向受试者的特定靶点递送活性剂(美国专利第6，200, 598号和第6，726，925号、以及 Yatvin等，Science204:188 (1979))。在应用中，向受试者递送热敏脂质体并加热受试者的 靶区域。当热敏脂质体到达被加热的区域时，其经历凝胶向液体的相变并释放活性剂。该 技术的成功需要脂质体的凝胶向液体的相变温度处在受试者可以接受的温度范围内。本领域还需要可以在受试者可接受的温度下进行凝胶向液体相变的脂质体，该脂 质体被配制成包封治疗剂，如抗肿瘤剂。本专利技术满足了这种需要及其它需要。专利技术概述在一个实施方案中，本专利技术提供了热敏脂质体。本专利技术的热敏脂质体一般包含至 少一种磷脂酰胆碱、至少一种磷脂酰甘油以及至少一种溶血脂质(Iysolipid)。本专利技术的热 敏脂质体普遍会具有大约39. 0°C至大约45°C的凝胶向液体的相变温度。任选地，本专利技术的 热敏脂质体可以包含一种或多种其它的脂质成分，例如可以包含聚乙二醇化的磷脂。根据 本专利技术的热敏脂质体还可以包含一种或多种活性剂，例如治疗剂、显像剂、诊断剂及它们的 组合。在特定的实施方案中，磷脂酰胆碱为二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)，磷脂酰甘油为 二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)，溶血脂质为单硬脂酰磷脂酰胆碱(MSPC)，并且热敏脂质体包 含聚乙二醇化的磷脂，例如PEG-2000改性的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG2000)或 PEG-5000改性的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG5000)。本专利技术的热敏脂质体可以包含 任意比率的磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、溶血脂质以及聚乙二醇化的磷脂，只要凝胶向液体的 相变温度在大约39.0°C至大约45°C的范围内。通常，本专利技术的脂质体可以包含以下范围内 的以下重量比率的组分，磷脂酰胆碱60-80 磷脂酰甘油6-12 溶血脂质6-12 聚乙二 醇化的磷脂4-15 活性剂1-30。例如，本专利技术的热敏脂质体可以包含的重量比率为DPPC 60-80 DSPG 6-12 MSPC 6-12 DSPE-PEG20004-15 活性剂 1-30。本专利技术的热敏脂质体可以包含一种或多种活性剂。本领域技术人员已知的任何活 性剂都可以与本专利技术的热敏脂质体组合，用于将活性剂递送到受试者的选定部位。如本发 明所用的，受试者是指任何哺乳动物，特别是人、猫或狗。在一个实施方案中，本专利技术的热 敏脂质体包含一种或多种抗癌剂。适合的抗癌剂的例子包括但不限于，烷化剂、抗代谢物、 纺锤体毒素植物生物碱、细胞毒性抗肿瘤抗生素、蒽环类抗生素、植物生物碱、紫杉醇的衍 生物、拓扑异构酶抑制剂、单克隆抗体或其片段、光敏剂、激酶抑制剂、抗肿瘤酶和酶的抑制 剂、细胞凋亡诱导剂、生物反应调节剂、抗激素、类视黄醇和含钼化合物。在一个特定的实施 方案中，本专利技术的热敏脂质体可以包含紫杉烷，例如多烯紫杉醇。在另一个特定的实施方案 中，本专利技术的热敏脂质体可以包含钼化合物，如卡钼或顺钼。本专利技术还提供了包含本专利技术的热敏脂质体的药物组合物，该热敏脂质体包含活性4剂。在这样的药物组合物中，本专利技术的热敏脂质体通常包含至少一种磷脂酰胆碱、至少一种 磷脂酰甘油、至少一种溶血脂质，并且该热敏脂质体具有大约39. 0°C至大约45°C的凝胶向 液体的相变温度。用于本专利技术的药物组合物的热敏脂质体还可以包含聚乙二醇化的磷脂。在用于本专利技术的药物组合物的适合的热敏脂质体的一个例子中，磷脂酰胆碱为二 棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)，磷脂酰甘油为二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)，溶血脂质为单硬脂 酰磷脂酰胆碱(MSPC)，并且热敏脂质体包含聚乙二醇化的磷脂，例如PEG-2000改性的二硬 脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG2000)。本专利技术这样的热敏脂质体可以包含任意比率的磷脂 酰胆碱、磷脂酰甘油、溶血脂质和聚乙二醇化的磷脂，只要凝胶向液体的相变温度处在大约 39.0°C至大约45°C的范围内。通常，用于本专利技术的药物组合物的脂质体可以包含以下范围 内的以下重量比率的组分，磷脂酰胆碱60-80 磷脂酰甘油6-12 溶血脂质6-12 聚乙 二醇化的磷脂4-15 活性剂1-30。例如，本专利技术的热敏脂质体可以包含的重量比率为DPPC 60-80 DSPG 6-12 MSPC 6-12 DSPE-PEG20004-15 活性剂 1-30。任何活性剂都可以包括在本专利技术的药物组合物中，例如，治疗剂和/或显像剂。在 一个实施方案中，活性剂可以是抗癌剂。适合的抗癌剂的例子包括但不限于，烷化剂、抗代 谢物、抗肿瘤抗生素、蒽环类抗生素、植物生物碱、紫杉醇的衍生物、拓扑异构酶抑制剂、单 克隆抗体、光敏剂、激酶抑制剂和含钼化合物。在一个特定的实施方案中，本专利技术的热敏脂 质体可以包括蒽环类抗生素，例如，多烯紫杉醇。在一个特定的实施方案中，本专利技术的热敏 脂质体可以包括含钼化合物，例如卡钼或顺钼。本专利技术还提供利用本专利技术的热敏脂质体治疗受试者疾病的方法。这样的热敏脂质 体通常会包含一种或多种可以用于治疗疾病的活性剂。根据本专利技术治疗需要治疗的受试者 疾病的方法，可以包括向受试者给予治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含含有活 性剂的温敏脂质体，其中所述的脂质体包含至少一种磷脂酰胆碱、至少一种磷脂酰甘油，至 少一种溶血脂质，并且具有大约39. 0°C至大约45°C的凝胶向液体的相变温度。然后加热具 有一些或全部患病组织的受试者的部位，达到足以导致脂质体由凝胶向液体相变的温度， 从而在患病组织附近释放活性剂。用于本专利技术方法的热敏脂质体还可以包含聚乙二醇化的 磷脂，例如，DSPE-PEG2000 或 DSPE-PEG5000。在用于本专利技术方法的热敏脂质体的一个例子中，磷脂酰胆碱为二棕榈酰磷脂酰胆 碱(DPPC)，磷脂酰甘油为二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)，溶血脂质为单硬脂酰磷脂酰胆碱 (MSPC)。用于本专利技术方法的这样的热敏脂质体可以包含任意比率的磷脂酰胆碱、磷脂酰甘 油、溶血脂质和聚乙二醇化的磷脂，只要凝胶向液体的相变温度在大约39°C至大约45°C的 范围内。通常，用于本专利技术的治疗方法的脂质体可以包含以下范围内的以下重量比率的组 分，磷脂酰胆碱60-80 磷脂酰甘油6-12 溶血脂质6-12 聚乙二醇化的磷脂4_15 活性剂1-30。例如，本专利技术的热敏脂质体可以包含的重量比率为DPPC 60-80 DSPG 6-12 MSPC 6-12 DSPE-PEG20004-15 活性剂 1-30。在一个实施方案中，本专利技术包括一种治疗需要治疗的受试者的癌症的方法，该方 法包括向受试者给予治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含含有抗癌剂的温敏脂质 体，其中所述脂质体包含至少一种磷脂酰胆碱、至少一种磷脂酰甘油，至少一种溶血脂质， 并且具有大约39. 0°C至大约45°C的凝胶向液体的相变温度。适合的抗癌剂的例子包括但 不限于，烷化剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种热敏脂质体，其包含至少一种磷脂酰胆碱、至少一种磷脂酰甘油，以及至少一种溶血脂质，其中该脂质体具有从大约３９．０℃至大约４５℃的凝胶向液体的相变温度。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】CN 2007-11-5 PCT/CN2007/00312.8一种热敏脂质体，其包含至少一种磷脂酰胆碱、至少一种磷脂酰甘油，以及至少一种溶血脂质，其中该脂质体具有从大约39.0℃至大约45℃的凝胶向液体的相变温度。2.根据权利要求1所述的热敏脂质体，其还包含聚乙二醇化的磷脂。3.根据权利要求1所述的热敏脂质体，其还包含活性剂。4.根据权利要求1所述的热敏脂质体，其中所述磷脂酰胆碱为二棕榈酰磷脂酰胆碱 (DPPC)，所述磷脂酰甘油为二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)，以及所述溶血脂质为单硬脂酰磷 脂酰胆碱(MSPC)。5.根据权利要求4所述的热敏脂质体，其还包含聚乙二醇化的磷脂。6.根据权利要求5所述的热敏脂质体，其中所述聚乙二醇化的脂质为PEG-2000改性的 二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG2000)。7.棚权利要求1臓的删旨质体，^tM比率计，其包含的HTC MKi MFC DffE-fflaXX) 活性剂为 6080 &-12 &-12 4-15 1-30。8.根据权利要求7所述的热敏脂质体，其中所述活性剂为抗癌剂。9.根据权利要求8所述的热敏脂质体，其中所述抗癌剂选自烷化剂、抗代谢物、纺锤体 毒素植物生物碱、细胞毒性抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、单克隆抗体或其片段、光敏 剂、激酶抑制剂、抗肿瘤酶和酶的抑制剂、细胞凋亡诱导剂、生物反应调节剂、抗激素、类视 黄醇和含钼化合物。10.根据权利要求9所述的热敏脂质体，其中所述抗癌剂为紫杉烷。11.根据权利要求9所述的热敏脂质体，其中所述抗癌剂为多烯紫杉醇。12.根据权利要求9所述的热敏脂质体，其中所述抗癌剂为含钼化合物。13.根据权利要求9所述的热敏脂质体，其中所述抗癌剂为卡钼或顺钼。14.一种包含含有活性剂的热敏脂质体的药物组合物，其中所述脂质体包含至少一种 磷脂酰胆碱、至少一种磷脂酰甘油，以及至少一种溶血脂质，并且具有从大约39. 0°C至大约 45 V的凝胶向液体的相变温度。15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述脂质体还包含聚乙二醇化的磷脂。16.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述磷脂酰胆碱为二棕榈酰磷脂酰胆碱 (DPPC)，所述磷脂酰甘油为二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)，以及所述溶血脂质为单硬脂酰磷 脂酰胆碱(MSPC)。17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述脂质体还包含聚乙二醇化的磷脂。18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述聚乙二醇化的脂质为PEG-2000改性 的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG2000)。19.根据权利要求14所述的药物组合物，其中按重量比率计，...

【专利技术属性】
技术研发人员：梅兴国，姜庆伟，余惟平，
申请(专利权)人：效思因公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]