本发明专利技术提供含有（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）－７－（（４－环庚基哌嗪－１－基）羰基）氧基－３，６，１６，２１－四羟基－６，１０，１２，１６，２０－五甲基－１８，１９－环氧基二十三碳－８，１２，１４－三烯－１１－内酯、经时稳定性和再溶解调制时的溶解性优异的冻干制剂。本发明专利技术公开一种冻干制剂，含有１）（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）－７－（（４－环庚基哌嗪－１－基）羰基）氧基－３，６，１６，２１－四羟基－６，１０，１２，１６，２０－五甲基－１８，１９－环氧基二十三碳－８，１２，１４－三烯－１１－内酯或其药理学上能允许的盐、２）将制剂的ｐＨ调节为５～８的ｐＨ调节剂及３）选自糖类及糖醇的１种以上赋形剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有具有抗肿瘤作用的12元环大环内酯类化合物的稳定&冻干制剂。式(l)表示的12元环大环内酯类化合物、(8E, 12E, 14E) -7- ( (4-环庚基哌嗪-1 -基)羰基)氧基-3, 6, 16, 21-四 幾基-6, 10， 12, 16， 20-五甲基-18, 19-环氧基二十三碳-8, 12， 14-三烯-11 -内酯是化学修饰经微生物发酵发现的化合物而得 到的化合物(例如参见专利文献1)。已知该化合物在体外试验(in vitro)中通过抑制在低氧状态下产生VEGF ( Vascular Endothelial Growth Factor:血管内皮细胞生长因子)，抑制癌导致的血管新生， 在体内试验(in vivo)中具有抑制固态肺瘤细胞增殖的作用。Iz OH I以上述式(1)表示的化合物为有效成分，开发实际医药品时， 需要制剂化为各种剂型。制剂化中，根据有效成分的性质，被制剂化 为固体或液体等。专利文献l:国际公开公报 WO03 /099813号
技术实现思路
本专利技术中，研究式(1 )表示的化合物制剂化时，判明在注射用皆景技术制剂的制剂化中，作为有效成分的式(1)表示的化合物在溶液中的 稳定性不充分，作为水性注射剂的开发难度高。另一方面，也发现存 在以下问题由于式(1)表示的化合物在结晶的粉末状态下具有良 好的稳定性，所以研究了作为粉末填充制剂的制剂化，但式(l)表 示的化合物结晶的溶解速度慢，所以使用时进行溶解、调剂需要较长 时间等。鉴于上述情况，本专利技术的目的在于提供经时稳定性优异且再溶解(reconstitute)时的溶解性优异的含有式(1)表示的化合物或其药理 学上能允许的盐的冻干制剂。式(1 )表示的化合物或其药理学上能允许的盐与特定的pH调节剂和 特定的赋形剂 一起冻干，能得到经时的稳定性优异且再溶解时的溶解 性优异的冻干制剂。特别是在冻干制剂中，使用作为无定形粉体存在 的赋形剂时，能得到作为冻干制剂的稳定化效果大的冻干制剂。另 外，发现特别是使用柠檬酸及其盐作为pH调节剂时，作为冻干制剂 的稳定化效果大。进而，添加甘氨酸、环糊精类、聚乙二醇作为上述 制剂的稳定剂时，进一步提高稳定性。除此之外，配合抗氧化剂或氮 置换作为容器的管形瓶的顶部空间(head space)有利于稳定化，从 而完成了本专利技术。即，发现通过以下所示的构成，能达到本专利技术的初始目的，从而 完成了本专利技术。即，根据本专利技术的第l方案，提供含有下述l) ~3) 的冻干制剂。但是，pH调节剂为磷酸或其盐时，不包括赋形剂为甘 露糖醇的情况。1 )下述式(1 )表示的化合物或其药理学上能允许的盐；2 )将制剂的pH调节为5 ~ 8的pH调节剂；和 3)选自糖类及糖醇中的1种以上赋形剂。5<formula>formula see original document page 6</formula>另外，根据本专利技术的第2方案提供一种物品，是包含容器和上述 本专利技术的冻干制剂的物品，其中，填充有上述冻干制剂的上述容器的 顶部空间被氮置换。需要说明的是，本专利技术中所用的用语"物品"是指含有本专利技术的冻 千制剂的容器，作为容器的具体例，可以举出填充有冻干制剂的管形 瓶等。另外，本专利技术中，有时将使pH调节剂溶解于水或水性溶剂 (例如水和醇的混合物)得到的液体称为pH调节液。根据本专利技术，能提供含有(8E, 12E, 14E) -7- ( (4 -环庚 基哌。秦-1 -基)羰基)氧基-3, 6, 16， 21-四羟基-6， 10， 12, 16， 20-五甲基-18， 19-环氧基二十三碳-8， 12， 14-三烯-ll -内酯、经时稳定性和再溶解时的溶解性优异的冻干制剂。具体实施例方式以下的实施方案是用于说明本专利技术的示例，并不表示将本专利技术仅 限定于该实施方案。本专利技术只要不脱离其主旨，可以以各种方案来实施。(式(1 )表示的化合物或其药理学上能允许的盐) 用于本专利技术的式(1 )表示的化合物((8E, 12E, 14E) - 7-((4-环庚基哌。秦-1-基)羰基)氧基-3, 6, 16, 21-四羟基-6, 10， 12， 16， 20-五甲基-18, 19-环氧基二十三碳-8, 12, 14 -三烯-11-内酯)可以用国际公开公报 WO03 /099813号中记载 的方法来合成，可以直接使用，也可以制成其药理学上能允许的盐来使用。o本专利技术中所用的用语"药理学上能允许的盐"，没有特别限定，通 常是指与酸形成的盐，例如可以举出盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、柠檬 酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、氢溴酸盐、甲苯磺酸盐等。本专利技术的冻干制剂(以下简单称为"本冻干制剂"。)含有式 (1)表示的化合物或其药理学上能允许的盐作为活性成分，式(1)表示的化合物或其药理学上能允许的盐在1管中的含量通常为0.1 ~ 100mg,优选为0.2~75mg,较优选为0.4~50mg,更优选为0.5 ~ 30mg。(将制剂的pH调节为5 ~ 8的pH调节剂)调节本冻干制剂的pH的pH调节剂是将供冻干的水溶液的pH调 节为5 8的pH调节剂，优选为pH5.4~7.6,更优选为5.8~7.2。将 制剂的pH调节为5~8的pH调节剂只要是在医药制剂中通常使用的 pH调节剂，就没有特别限定，例如可以举出柠檬酸或其盐(柠檬酸 钠等)、酒石酸或其盐(酒石酸钠等)、磷酸或其盐(磷酸二氢钠、 磷酸氢二钠等)、碳酸或其盐(碳酸钠、碳酸氲钠等)、乳酸或其盐 (乳酸钠等)、乙酸或其盐(乙酸钠等)、葡甲胺、氢氧化钠等。优 选为柠檬酸或其盐(柠檬酸钠等)、酒石酸或其盐(酒石酸钠等)、 磷酸或其盐(磷酸二氢钠、磷酸氢二钠等)，较优选为柠檬酸或其盐 (柠檬酸钠等)，均可以使用氩氧化钠或盐酸等的水溶液将制剂的pH 调节为5-8。需要说明的是，如上所述，pH调节剂中的盐列举了钠 盐，但用于本专利技术的pH调节剂并不限定于此，也包含钾盐等。pH调节剂的配合量没有特别限定，但通常相对于1重量份式7(l)表示的化合物为0.1~ 300重量份，优选为0.2~200重量份，较 优选为0.3~ 100重量份，更优选为0.3 ~50重量份。 (选自糖类及糖醇的1种以上赋形剂)用于本冻干制剂的赋形剂是选自糖类及糖醇类的至少1种以上的 赋形剂。作为糖类，没有特别限定，例如作为单糖类，可以举出葡萄 糖、果糖等，作为二糖类，可以举出甘露糖、乳糖、蔗糖、海藻糖 等。作为糖醇，例如可以举出甘露糖醇、赤藓醇、肌醇、山梨醇等。剂，因为式(1)表示的化合物或其药理学上能允许的盐的经时稳定 化效果大，故而优选。具体而言，作为单糖类，可以举出葡萄糖、果 糖等，作为二糖类，可以举出甘露糖、乳糖、蔗糖、海藻糖等，作为 糖醇，可以举出肌醇、山梨醇等，优选为蔗糖。本冻干制剂中，赋形剂包括选自糖类及糖醇的2种以上赋形剂 时，相对于赋形剂的总重量，冻干制剂中作为无定形粉体存在的赋形 剂的含量为至少40重量％以上、优选50重量％以上、较优选60%以 上是理想的。另外，本冻干制剂中的选自糖类及糖醇的1种以上赋形剂的量相 对于1重量份式(1)表示的化合物为2 ~ 1500重量份，优选为4~ 10本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种冻干制剂，含有 １）下述式（１）表示的化合物或其药理学上能允许的盐； ２）将ｐＨ调节为５～８的ｐＨ调节剂； ３）选自糖类及糖醇中的１种以上赋形剂，
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：小内克己，横山诚，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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