本发明专利技术涉及具有结构式Ⅰ的新颖化合物及其可药用盐、组合物和使用方法。这些新颖的化合物可用于治疗或预防认知缺损、阿尔茨海默病、神经变性和痴呆。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖的化合物及其药物组合物。此外，本专利技术涉及用于治疗和/或预防以下疾病的治疗方法A|3相关病理(Ap-related pathology),例如 唐氏综合征(Downs syndrome)和P-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血 管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI("轻度认知 缺损")、阿尔茨海默病(AlzheimerDisease)、记忆丧失、与阿尔茨海默病相 关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默病那样的疾病相关的神经变性或 包括混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕 金森病(Parkinson's disease)相关的痴呆在内的痴呆、进行性核上麻痹或皮质 基质变性。
技术介绍
数个小组已经鉴定和分离出具有(3-分泌酶活性的天冬氨酸蛋白酶 (Hussain et al., 1999、 Lin et, al， 2000、 Yan et. al, 1999、 Sinha et. al" 1999和 Vassaret. al., 1999)。 (3-分泌酶在相关文献中也称为Asp2(Yan et. al, 1999)、 p 位APP裂解酶(BACE)(Vassar et. al.， 1999)或memapsin-2(Lin et al.， 2000)。 BACE的鉴定采用了多种实验手段，例如EST数据库分析(Hussain et al. 1999)、表达克隆(Vassaret.al.， 1999)、从所预测的C. elegans蛋白的公共数据 库鉴定人同系物(Yanetal. 1999)和最终使用抑制剂来纯化源自人脑的蛋白 (Sinha etal. 1999)。因而，五个小组采用三种不同的实验手段鉴定出相同的 酶，因而坚信BACE为(3-分泌酶。也提及以下专利文献WO96/40885、 EP871720、美国专利5,942,400和5,744,346、 EP855444、 US6,319,689、 W099/64587、 W099/31236、 EP1037977、 WO00/17369、 WO01/23533、 WO0047618、 WO00/58479、 WO00/69262、 WO01/00663、 WOO 1/00665和 US6,313，268。所发现的是，BACE为胃蛋白酶样天冬氨酸蛋白酶，这种成熟的酶由N-末端催化结构域、跨膜结构域和小胞质结构域组成。BACE在pH为4.0-5.0 时具有最佳活性(Vassar et al， 1999)，并且被标准的胃蛋白酶抑制剂(例如胃 酶抑素)轻微抑制。已经显示的是，去掉跨膜结构域和胞质结构域的催化结 构域对底物肽具有活性(Linetal, 2000)。 BACE为膜结合的1型蛋白，其是 作为部分活性的酶原而合成的，并且在脑组织中大量表达。它被认为代表 主要的p-分泌酶活性，并且被认为是产生淀粉样-(3-蛋白(A(3)的限速步骤。 因而，BACE在阿尔茨海默病的病理中并且在用于治疗阿尔茨海默病的药物 开发中受到特别关注。A(3或淀粉样-p-蛋白是脑斑的主要成分，而脑斑是阿尔茨海默病所特有 的(De Strooper et al, 1999)。 A卩是由I类跨膜蛋白(称为APP或淀粉样前体蛋 白)的特异性裂解所形成的39-42个残基的肽。Ap-分泌酶活性使这种蛋白在 残基Met671和Asp672(对APP的770aa同工型进行编号)之间发生裂解，从 而形成A卩的N-末端。所述肽的二次裂解与Y-分泌酶相关，从而形成A卩肽 的C-末端。阿尔茨海默病(AD)据估计折磨世界上两千万以上的人，并且相信其是 最普遍的痴呆形式。阿尔茨海默病是一种进行性痴呆，其中由积聚的蛋白 质分解产物所形成的大块沉积物即淀粉样斑和神经原纤维缠结积聚在脑 中。淀粉样斑被认为是造成在阿尔茨海默患者中发现智力衰退的原因。发展成阿尔茨海默病的可能性随年龄而增大，并且随着发达国家老龄 人口的增加，这种疾病成为日益严重的问题。除此之外，阿尔茨海默病存 在家族性关联，因此具有双重APP突变(称为Swedish突变，其中突变的 APP构成BACE的相当大改进的底物)的任何个体发展成AD的可能性要大 得多，并且在年轻时发展成AD的可能性也要大得多(另外参见US 6,245,964 和US 5,877,399，其涉及包括APP-Swedish的转基因啮齿动物)。因此，也 强烈需要开发出能以预防性方式用于这些个体的化合物。发现编码APP的基因位于21号染色体上，所述21号染色体也是在唐 氏综合征中所发现的作为额外副本的染色体。唐氏综合征患者趋于在年轻 时患有阿尔茨海默病，40岁以上的唐氏综合征患者几乎都显示出阿尔茨海 默型病理(Oyama et al., 1994)。这被认为是由于在这些患者中所发现的APP 基因的额外副本，它引起了 APP的过度表达，因此增加了APP卩水平，从 而导致阿尔茨海默病在这类人群中的高发病率。因而，BACE的抑制剂可用于减少唐氏综合征患者的阿尔茨海默型病理。因此，降低或阻断BACE活性的药物应当能够在脑中或在沉积有A卩 或其片段的其它地方降低A卩水平和Ap片段的水平，因而延緩淀粉样斑的 形成和AD或牵涉A卩或其片段沉积的其它病患的进展(Yankner, 1996; De Strooper and Konig, 1999)。因此，BACE就开发用于治疗和/或预防以下疾病 的药物而言是重要的候选靶标A(3相关病理，例如唐氏综合征和p-淀粉样 血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关 的障碍例如但不限于MCI("轻度认知缺损")、阿尔茨海默病、记忆丧失、与 阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默病那样的疾病相 关的神经变性或包括混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老 年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆在内的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基 质变性。因此，通过用抑制剂(例如本申请所提供的化合物)抑制BACE,对抑制 A卩及其部分的沉积是有用的。抑制A(3沉积的治疗潜力已经促使许多研究小组分离和表征分泌酶及 鉴定它们的潜在抑制剂(例如参见WO01/23533 A2、 EP0855444、 WO00/17369、 WO00/58479、 WO00/47618、 WO0(V77030、 WO01/00665、 WO01/00663、 WO01/29563、 WO02/25276、 US5,942,400、 US6，245,884、 US6，221,667、 US6,211,235、 WO02/02505、 WO02/02506、 WO02/02512、 WO02/02518、 WO02/02520、 WO02/14264、 WO05/058311、 WO05/097767、 WO06/041404、 WO06/041405、 WO06/0065204、 WO06/0065277、 US2006287294、 WO06/138265、 US20050282826、 US20050282825、 US20060281729、 WO06/138217、 WO06/138230、 WO本文档来自技高网...
【技术保护点】
游离碱形式的式Ⅰ的化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物： ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ａ独立选自任选被一个或多个Ｒ↑［１］取代的５、６或７元杂环； Ｂ独立选自苯基或选自５或６元杂芳族环基团，所述苯基或杂芳族环基团任选被一个或多个Ｒ↑［２］取代； Ｃ独立选自苯基或选自５或６元杂芳族环基团，所述苯基或杂芳族环基团任选被一个或多个Ｒ↑［３］取代； Ｒ↑［１］独立选自卤素、氰基、硝基、ＯＲ↑［６］、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［０－６］烷基芳基、Ｃ↓［０－６］烷基杂芳基、Ｃ↓［０－６］烷基Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［０－６］烷基Ｃ↓［３－６］环烯基、Ｃ↓［０－６］烷基Ｃ↓［３－６］环炔基、Ｃ↓［０－６］烷基Ｃ↓［３－６］杂环基、ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＮＲ↑［６］（ＣＯ）Ｒ↑［７］、Ｏ（ＣＯ）Ｒ↑［６］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［６］、ＣＯＲ↑［６］、（ＳＯ↓［２］）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＮＲ↑［６］（ＳＯ↓［２］）Ｒ↑［７］、ＳＯＲ↑［６］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］、ＯＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］和ＳＯ↓［３］Ｒ↑［６］，其中所述Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［０－６］烷基芳基、Ｃ↓［０－６］烷基杂芳基、Ｃ↓［０－６］烷基Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［０－６］烷基Ｃ↓［３－６］环烯基、Ｃ↓［０－６］烷基Ｃ↓［３－６］环炔基和Ｃ↓［０－６］烷基Ｃ↓［３－６］杂环基任选被一个或多个基团Ｅ取代；或两个Ｒ↑［１］取代基与它们所相连的原子一起形成任选被一个或多个基团Ｅ取代的环或杂环； Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］或Ｒ↑［４］选自芳基、杂芳基、Ｃ↓［３－６］环烯基、Ｃ↓［３－６］环炔基、Ｃ↓［３－６］杂环基、ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＮＲ↑［６］（ＣＯ）Ｒ↑［７］、Ｏ（ＣＯ）Ｒ↑［６］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［６］、ＣＯＲ↑［６］、（ＳＯ↓［２］）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＮＲ↑［６］（ＳＯ↓［２］）Ｒ↑［７］、ＳＯＲ↑［６］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］、ＯＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］和ＳＯ↓［３］Ｒ↑［６］，其中所述芳基、杂芳基、Ｃ↓［３－６］环烯基、Ｃ↓［３－６］环炔基和Ｃ↓［３－６］杂环基可任选被一个或多个基团Ｅ取代； Ｒ↑［５］独立选自氢、氰基、ＯＲ↑［６］、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［０－６］烷基芳基、Ｃ↓［０－６］烷基杂芳基...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬伯格，凯瑟琳娜霍格丁，雅各布基尔斯特罗姆，尼克拉斯普洛贝克，费尔南多塞格尔米布尔，玛丽亚埃克，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，阿斯特克斯医疗公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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