本发明专利技术涉及一类用于抑制由补体成分Ｃ５ａ诱导的趋化激活的新型通式（Ｉ）的（Ｒ）－４－（杂芳基）苯丙酸衍生物。所述化合物可用于治疗依赖于由补体成分Ｃ５ａ诱导的嗜中性粒细胞和单核细胞的趋化激活的病症。特别地，本发明专利技术的化合物可用于治疗自身免疫性溶血性贫血（ＡＩＨＡ）、银屑病、大疱性类天疱疮、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、急性呼吸窘迫综合症、特发性纤维化、肾小球性肾炎，以及预防和治疗由缺血和再灌注引起的损伤。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一类用于抑制由补体成分C5a诱导的趋化激活的新型(R)-4-(杂芳 基)苯丙酸衍生物。所述化合物可用于治疗依赖于由补体成分C5a诱导的嗜中性粒细胞和 单核细胞的趋化激活的病症。特别地，本专利技术的化合物可用于治疗自身免疫性溶血性贫血 (AIHA)、银屑病、大疱性类天疱疮、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、急性呼吸窘迫综合症、 特发性纤维化、肾小球性肾炎，以及预防和治疗由缺血和再灌注引起的损伤。
技术介绍
在对免疫和感染事件的应答中，补体系统的激活经由直接膜作用并释放由C3、C4 和C5补体成分的酶裂解所产生的一系列肽片段(通常为过敏毒素)来介导炎性应答的放 大。这些肽包括均为77个氨基酸的C3a和C4a ；而C5转化酶裂解C5补体成分以产生74个 氨基酸的糖蛋白C5a。补体的C5a肽片段因其趋化和炎性活性而已被定义为“完全的”促炎介质。事 实上，其它炎性介质，如所选的趋化因子(如IL-8、MCP-I和RANTES)对自吸引细胞 (self-attracted cells)有高度地选择性，而其它炎性介质，如组胺和缓激肽仅为弱的趋 化剂。令人信服的证据支持C5a在体内参与若干病理状况，包括缺血/再灌注、自身免疫 性皮炎、膜增殖性特发性肾小球肾炎、气道无反应和慢性炎性疾病、ARDS和C0DP、阿尔茨海 默病、幼年型类风湿关节炎(N. P. Gerard, Ann. Rev. Immunol.，12，755，1994)。具体地，存在升高的过敏毒素C3a和C5a水平仅是类风湿性关节炎(RA)患者中补 体系统活动过强的其中一个适应症。最近发表的文章(E.P.Grant，J. Exp. Med. , 196 (11), 1461,2002)报道C5aR的遗传删除保护小鼠免受由抗胶原蛋白抗体引起的关节炎，这表明 C5a依赖型细胞募集和活化在关节炎初期起核心作用。这些数据提出了这样的可能性，即标 靶C5aR的新型药物和生物疗法可为阻断RA效应期的治疗干预提供新的策略。也已经研究了 C5a和C5aR在与抗体依赖型II型自身免疫性相关疾病发展中的病 理学意义，具体是在自身免疫性溶血性贫血(AIHA)发病中的病理学意义，这种疾病的特征 在于产生针对引起溶血的自身红细胞(RBC)的抗体。AIHA是相当罕见的疾病，估计发病率 为每年每十万人中1 3例。C5a在IgG依赖型AIHA中的关键作用(与此过敏毒素的趋化 功能无关)已经在实验动物模型中确定(V. Kumar, J. Clin. Invest.，116 (2)，512，2006)。事 实上，已观察到缺少C5aR的小鼠部分耐受此IgG自身抗体诱导的疾病模型，且通过观察到 在施用抗红血球抗体后，在缺乏C5aR的小鼠中不存在Kupfer细胞上活化Fc γ R的上调，已 鉴定出特别在肝巨噬细胞上C5aR与活化Fc γ受体的相互干扰；类似地，在缺乏Fc γ R的小 鼠中，不产生C5和C5a。这是以前未被确定的由Fc YR介导C5a生成途径的第一个证据，提 示C5a在抗体依赖型自身免疫性疾病发展中的作用，和在与11型自身免疫损伤相关的AIHA 中C5a和/或C5aR阻断的潜在治疗优点。控制补体成分的合成被认为是在治疗休克和预防器官移植时排斥(多器官衰竭和超急性移植排斥)中有希望的治疗目标(Issekutz A. C.等，Int. J. Immunopharmacol， 12,1,1990 ；Inagi R.等，Immunol. Lett.，27，49，1991)。最近，已报道补体成分的抑制参 与预防天生和移植肾的损伤，这是考虑到补体参与慢性间质性和急性肾小球性肾损伤。 (Sheerin N. S. & Sacks S. H.，Curr. Opinion Nephrol. Hypert, 7，395，1998)。典型的嗜中性粒细胞聚集发生在急性和慢性病理状况中，例如在银屑病皮损的高炎性和治疗抵抗区域。嗜中性粒细胞通过由受刺激的角质形成细胞释放的诸如CXCL8和 GRO-α等趋化因子与通过备选的补体途径激活产生的C5a/C5a-deSArg成分的协同作用被 趋化吸引和激活(T. Terui等，Exp. Dermatol.，9，1，2000)。我们描述了一类新型“R-2-芳 基丙酸的Ω -氨基烷基酰胺”作为多形核细胞和单核细胞的抑制剂(W0 02/068377)。此外， 有报道将(R)_2-芳基丙酸的Ω -氨基烷基酰胺的季铵盐作为C5a诱导的嗜中性粒细胞和 单核细胞趋化性的选择性抑制剂(W0 03/029187)。最近，我们描述了一种新型(R)-芳基烷 基氨基衍生物(PCT/EP2006/068867)作为C5诱导的人PMN趋化性的强力和选择性抑制剂， 其属于化学类的磺酰胺和酰胺。
技术实现思路
令人惊奇地，现在我们发现了在抑制C5a诱导的嗜中性粒细胞趋化性上具有强选 择性和效力的一类新型(R)_4-(杂芳基)苯基丙酸衍生物。浓度范围在10_5和10_6M之间 的所述新型化合物对COX抑制无效。所述新型化合物是取代或未取代的四唑、羟基唑、噻二唑、吡唑和三唑。本专利技术涉及用于抑制由补体成分C5a诱导的趋化激活的新型化合物。所述化合物 可用于治疗依赖于由补体成分C5a诱导的嗜中性粒细胞和单核细胞的趋化激活的病症。特 别地，本专利技术的化合物用于治疗自身免疫性溶血性贫血(AIHA)和类风湿性关节炎。并且， 它们也可用于治疗银屑病、大疱性类天疱疮、溃疡性结肠炎、急性呼吸窘迫综合症、特发性 纤维化、肾小球性肾炎，以及预防由缺血和再灌注引起的损伤。本专利技术涉及通式(I)的化合物<formula>formula see original document page 5</formula>和其药学上可接受的盐，其中，X为选自S、0和N的杂原子；Y为H，或为选自卤素、直链或支链C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C1-C4-烷氧基、羟 基、-COOlC1-C4-酰氧基、苯氧基、氰基、硝基、NHpC1-C4-酰氨基、卤代-C1-C3-烷基、苯甲酰 基、直链或支链C1-C8-烷基磺酸酯、直链或支链C1-C8-烷基磺酰胺、直链或支链C1-C8-烷基 磺酰甲基的残基；Z为杂芳环，所述杂芳环选自未取代的四唑，以及被一个羟基取代且可选地进一步被一个或多个基团取代的三唑、吡唑、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、噻二唑和噁二唑， 所述一个或多个基团选自由卤素、直链或支链C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C1-C4-烷基氨基、 C1-C4-烷氧基X1-C4-烷硫基、C1-C4-酰氧基、氰基、硝基、NHpC1-C4-酰氨基、卤代-C1-C3-烷 基、卤代-C1-C3-烷氧基、直链或支链C1-C8-烷基磺酸酯和直链或支链C1-C8-烷基磺酰胺组 成的组中。根据本专利技术的优选实施方式，通式I的化合物为下述那些化合物，其中X为选自S禾Π 0的杂原子；Y为H，或为选自卤素、直链或支链C1-C4-烷基和卤代-C1-C3-烷基的残基；Z为杂芳环，所述杂芳环选自下组中未取代的四唑，以及被一个羟基取代且可选地进一步被一个或多个基团取代的三唑、吡唑、异噁唑、异 噻唑、噻二唑和噁二唑组成的组中，所述一个或多个基团选自本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）的（Ｒ）－４－（杂芳基）苯丙酸化合物和其药学上可接受的盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中， Ｘ为选自Ｓ、Ｏ和Ｎ的杂原子； Ｙ为Ｈ，或为选自如下组中的残基： 卤素、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］－烯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基、羟基、－ＣＯＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－酰氧基、苯氧基、氰基、硝基、－ＮＨ↓［２］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－酰氨基、卤代－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基、苯甲酰基、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基磺酸酯、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基磺酰胺、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基磺酰甲基； Ｚ为杂芳环，所述杂芳环选自如下组中： 未取代的四唑，以及 被一个羟基取代且可选地进一步被一个或多个基团取代的三唑、吡唑、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、噻二唑和噁二唑，所述一个或多个基团选自由卤素、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］－烯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷硫基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－酰氧基、氰基、硝基、ＮＨ↓［２］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－酰氨基、卤代－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基、卤代－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷氧基、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基磺酸酯和直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基磺酰胺组成的组中。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：阿莱西奥莫里科尼，安德烈亚阿拉米尼，
申请(专利权)人：多派股份公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]
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