本发明专利技术涉及具有（例如）下式的噻二唑化合物；包含有效剂量的噻二唑化合物的组合物；和治疗或预防例如下述各项的金属蛋白酶相关病症的方法：关节炎性病症、骨关节炎、癌症、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、年龄相关性黄斑变性、心肌梗塞、角膜溃疡、眼表疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱炎、中枢神经系统病症、伤口愈合异常、血管发生、再狭窄、硬变、多发性硬化、肾小球肾炎、移植物抗宿主病、糖尿病、炎性肠病、休克、椎间盘退变、中风、骨质减少或牙周病，所述方法包含向有需要的哺乳动物投与有效剂量的噻二唑化合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及如下文所定义的噻二唑化合物；包含有效剂量的噻二唑化合物的组合物；和治疗或预防金属蛋白酶相关病症的方法，所述方法包含向有需要的哺乳动物投与有效剂量的噻二唑化合物。
技术介绍
已知金属蛋白酶(包括基质金属蛋白酶和聚集蛋白聚糖酶)在结缔组织断裂中起作用。基质金属蛋白酶(“MMP”)构成蛋白水解酶超家族，所述蛋白水解酶在遗传学上相关且能够降解限制细胞运动的几乎所有细胞外基质和基膜组份。聚集蛋白聚糖酶是ADAMTS(具有凝血酶敏感蛋白基序的解聚素和金属蛋白酶)蛋白家族的成员。聚集蛋白聚糖酶-1和聚集蛋白聚糖酶-2分别被称为ADAMTS-4和ADAMTS-5(唐(Tang)，国际生物化学与细胞生物学杂志(Int.J.Biochem.Cell.Biol.)3333-44(2001))。 所述ADAMTS家族与以下有关裂解聚集蛋白聚糖(一种软骨组份，也已知其为较大聚集的硫酸软骨素蛋白聚糖)(阿巴斯在德(Abbaszade)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)27423443-23450(1999))、前胶原加工(格里志(Golige)等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)942374-2379(1997))、血管发生和肿瘤侵入(瓦兹奎兹(Vazquez)等人，生物化学杂志27423349-23357(1999))、炎症(库诺(Kuno)等人，生物化学杂志272556-562(1997))。已显示MMP也裂解聚集蛋白聚糖。 已显示聚集蛋白聚糖损失与关节炎性疾病中的关节软骨恶化有关，例如骨关节炎是侵袭至少3000万美国人的衰竭性疾病。关节软骨恶化和因而发生的慢性疼痛可严重降低生活质量。骨关节炎进程的早期及重要特征是细胞外基质中损失聚集蛋白聚糖，导致软骨的生物力学特征缺陷。同样，已知MMP和聚集蛋白聚糖酶在其中发生细胞外蛋白降解或破坏的许多病症中起作用，所述病症是例如癌症、哮喘、慢性阻塞性肺病(“COPD”)、动脉粥样硬化、年龄相关性黄斑变性、心肌梗塞、角膜溃疡和其它眼表疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱炎、中枢神经系统疾病、伤口愈合异常、血管发生、再狭窄、硬变、多发性硬化、肾小球肾炎、移植物抗宿主病、糖尿病、炎性肠病、休克、椎间盘退变、中风、骨质减少和牙周病。 因此，需要诸如MMP和聚集蛋白聚糖酶的抑制剂等金属蛋白酶抑制剂。本专利技术可满足此需要。
技术实现思路
本专利技术涉及噻二唑化合物；包含有效剂量的噻二唑化合物的组合物；和治疗或预防诸如下述金属蛋白酶相关病症的方法关节炎性病症、骨关节炎、癌症、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、年龄相关性黄斑变性、心肌梗塞、角膜溃疡、眼表疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱炎、中枢神经系统病症、伤口愈合异常、血管发生、再狭窄、硬变、多发性硬化、肾小球肾炎、移植物抗宿主病、糖尿病、炎性肠病、休克、椎间盘退变、中风、骨质减少或牙周病，所述方法包含向有需要的哺乳动物投与有效剂量的噻二唑化合物。 在一个实施例中，本专利技术提供具有式(I)的化合物 或其医药上可接受的盐或水合物， 其中 X是-(CH2)m-C(O)O-、-(CH2)m-C(O)NH-或-(CH2)m-SO2-； m为0或1； 各Y均为-C(R3)-； R1是-芳基或-5或6-元芳香族或非芳香族杂环，其中所述-芳基或-5或6-元芳香族或非芳香族杂环基团未经取代或经一或多个R4基团取代； R2是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族杂环、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)，其中所述-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族杂环、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)基团未经取代或经一或多个以下基团取代-卤基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基、-O-芳基、-O-(C1-C6烷基)-芳基、-O-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-O-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2； 各R3独立地为-H、-卤基、-OR2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2；且 各R4独立地为-卤基、-OR2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2。 在一个实施例中，本专利技术提供具有式(II)的化合物 或其医药上可接受的盐或水合物， 其中 X1是-CH2-、-(CH2)m-C(O)-、-(CH2)m-C(O)NR2-、-(CH2)m-C(O)O-、-(CH2)m-C(O)NH-或-(CH2)m-SO2-； m为0或1； n为0或1； 各Y1独立地为-C(R3)-或-N-，其中出现的Y1至少有一个为-N-； R1是-芳基或-5或6-元芳香族或非芳香族杂环，其中所述-芳基或-5或6-元芳香族或非芳香族杂环基团未经取代或经一或多个R4基团取代； R2是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有下式的化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 或其医药上可接受的盐或水合物， 其中 Ｘ是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＳＯ↓［２］－； ｍ为０或１； 各Ｙ均为－Ｃ（Ｒ↑［３］）－； Ｒ↑［１］是－芳基或－５或６－元芳香族或非芳香族杂环，其中所述－芳基或－５或６－元芳香族或非芳香族杂环基团未经取代或经一或多个Ｒ↑［４］基团取代； Ｒ↑［２］是－Ｈ、－Ｃ ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、－芳基、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）－芳基、－５或６－元芳香族或非芳香族杂环、或－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）－（５或６－元芳香族或非芳香族杂环），其中所述－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、－芳基、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）－芳基、－５或６－元芳香族或非芳香族杂环、或－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）－（５或６－元芳香族或非芳香族杂环）基团未经取代或经一或多个以下基团取代：－卤基、－Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－Ｏ－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、－Ｏ－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、－Ｏ－芳基、－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）－芳基、－Ｏ－（５或６－元芳香族或非芳香族杂环）、－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）－（５或６－元芳香族或非芳香族杂环）、－ＣＮ、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、－ＣＦ↓［３］、－ＯＣＦ↓［３］、－ＮＯ↓［２］、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、－Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）↓［２］、－ＮＨＣ（Ｏ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、－ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］、－ＳＯ↓［２］ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）↓［２］、－ＮＨＳＯ↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、或－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）↓［２］； 各Ｒ↑［３］独立地为－Ｈ、－卤基、－ＯＲ↑［２］、－ＣＮ、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：马修G布尔萨维奇，萨布里纳隆巴尔迪，阿达姆M吉尔伯特，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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