本发明专利技术使用将含溶解微粒子化对象物质的第一溶媒的溶液和成为对微粒子比第一溶媒溶解度低的第二溶媒的溶媒在相向配置的可接近分离且至少一方相对另一方旋转的处理用面之间形成的薄膜流体中使生物摄取物微粒子析出的方法。在流体中由中和反应使生物摄取物微粒子原料析出制造生物摄取物微粒子时，流体为在可接近分离地相向配置且至少一方相对于另一方旋转的处理用面之间形成的薄膜流体，在薄膜流体中由中和反应使生物摄取物微粒子析出。提供以在相向配置的可接近分离且至少一方相对另一方旋转的处理用面之间形成的薄膜流体中使含溶解点眼药主成分的药物的第一溶媒和对药物比第一溶媒溶解度低的第二溶媒的溶媒混合析出的药物粒子为主分的悬浮点眼液。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可制作均匀的粒子、能量效率良好地容易制造并可大量生产、再分散性良好的生物摄取物微粒子的制造方法。并且，本专利技术涉及由上述制造方法所制造的生物 摄取物微粒子以及含有该微粒子的分散体、医药组成物。
技术介绍
专利文献1日本特开平4-295420号公报 专利文献2日本特开2006-104193号公报 专利文献3日本特开平7-277729号公报 专利文献4日本特开2005-270745号公报 [OOOS]专利文献5日本特开2003-159696号公报 专利文献6日本特开2003-210957号公报 专利文献7日本特开平6-227967号公报 专利文献8日本特开2007-77061号公报非专利文献1纳米技术手册-I编创造(株式会社0HMSHA/东京都千代田区 神田锦町3-1)2003年第一版第一次印刷 纳米技术作为引起新的产业革命的科学技术受到极大的关注。由于通过将以往的物质微粒子化，可发现该物质的新的功能，物质的纳米粒子化已成为整体产业界的重要课题，随着纳米技术的发展，对纳米微粒子化技术的关心也越来越高。(非专利文献1) 特别是有关食品及食品添加物、化妆品、医药品的药物等以生物摄取为目的物质(生物摄取物)的微粒子化技术的关心也越来越高，特别是普遍知道医药品的药物的微粒子化可以提高其溶解性即大幅度改善生物内吸收率，更寄予了很大期望。 另一方面，新药候补品物质的创出需要很长的开发时间，而且候选物质的枯竭成为问题，其原因之一为，也有由于候补化合物为难水溶性而有必要变更化合物的构造的场合等，使开发延迟、挫折的情况增多。另外，因为作为开发候补的化合物的溶解度低，存在不仅制剂化不能进行、而且毒性试验或动态评价也不能进行的问题。但是，即使是对水的溶解度低的化合物，也有膜透过性高，口服后显示充分的吸收性的化合物，只以溶解性来筛选候补化合物时，即使是有希望的候补化合物也有可能遗漏掉。因而，期盼用于改善溶解性进而改善生物内吸收率的制剂化技术的开发。 有许多例子报告，即使是难水溶性药物，通过细微化来增大其表面积，使其溶解速 度变大，提高其生物内的吸收。例如，子宫内膜症治疗药的达那唑，其市贩物品(平均粒子 直径10iim)作为悬浮液给狗服用场合的生物学的利用率(BA)为5. 1%，相对于此，平均粒 子直径为169nm的纳米悬浮液给狗服用场合的利用率(BA)为82. 3%，BA急剧地增大(Int J.Pharm 125， 1995， 91-97)。将抗炎症剂的萘普生给老鼠投药的场合，通过将20 30 y m 的原料粉末微细化为270nm，可让其吸收提高4倍(Int J. Pharm 125， 1995， 309-313)。因 此，如果实现难水溶性药物的纳米微粒子化，就可能极大提高药物的吸收性。 由于这样的背景，所以期盼微粒子化药物的制造技术，并且，为了工业性地活用这 些的技术，确立稳定性且可大量生产的制造方法已成为医药品纳米技术的有效利用的最重 要课题。 —般来讲，作为微粒子的制造方法有，机械地破碎、微细化大块原料得到微粒子的 Break-down法(粉碎法)，以及集合原子、分子使其成长为适当大小的微粒子的Bottom-up 法(成长法)。 作为粉碎法，有使用球磨机、超微磨碎机、振动磨机、砂磨机、滚筒辗粉机、磨机 C0WLES式搅拌器等磨机的机械粉碎法、或激光消融那样的对固体粒子照射飞秒激光的方 法。但是，在机械粉碎法的场合，基本上有粉碎的微粒化的限度，并且由于利用与媒体磨机 的接触的粉碎力，不能避免珠粒本身的破断粒子的混入等问题，而使得产品中混入杂质，不 能保障其纯度。并且，需要很大的能量，从能量成本方面现状也是个问题。关于激光消融法， 因为其利用了通过强力的光的粉碎力的工序，不能否定在分子状态的光分解的可能性。并 且，现状实质的生产量为0. lmg/h左右，也不能说其为产业性实用水平。 并且，使用粉碎法制造的微粒子物理粉碎的结果，其破断面上容易产生活性部位， 粉碎了的微粒子再次再凝集，容易形成比粉碎前还粗大的凝集体。为此，有作为产品的使用 价值下降的场合，或分散系整体发生粘度增加等异常的场合，粉碎法本身也存在很多问题。 另外，虽然在专利文献1中所述的获得药物微粒子的方法，具体为通过作为机械 的粉碎手段的球磨机、超微磨碎机、振动磨机、砂磨机、滚筒辗粉机、磨机C0WLES式搅拌器 等磨机，获得不足250nm的粒子的方法，但是，关于由于媒体的摩耗等所产生的异物混入， 也只记述为不伴随不能容许的污染这样的程度，对经常被要求为高品质的医药品来说，异 物混入的危险等有可能成为非常大的问题。 其次，作为微粒子的作成方法被使用的成长法(Bottom-up法)为这样的方法，利 用化学反应、晶析、升华等各种反应手段，且在反应的同时并用高分子分散法或热分解法、 超临界法或超声波法等使原子、分子集合来制造微粒子。 作为反应手段例如有，如专利文献3那样使用批量式反应器的反应法，或如专利 文献4那样使用在高真空中的等离子的气相法。并且，可以使用如专利文献5或专利文献 6那样的微小反应器，微小流路式反应器的微搅拌机或微反应器。 批量式一般很难管理批量内的温度，进行均匀的反应困难。并且，因为不能进行在 完全均匀状态的浓度管理，很难进行反应条件的管理。而且，需要很长的反应时间，管理全 部的反应条件使其均匀地发生反应也很困难。 对于气相法，因为其纳米粒子的单位时间的生成量很少，为了蒸发原料而需要电 子束、等离子、激光、诱导加热等高能量装置，并且成品率也低，从生产成本上也不能说其适 合大量生产。而且因为根据这些气相法所获得的纳米粒子为纯粹物质的微粒子，容易凝集、 融合，并且有粒子的大小散乱这样的问题。 虽然尝试作为上述微量的生物摄取物微粒子的制造工序使用被一般所知的微化 学工序的微反应器或微搅拌机，但是，在通过这些方法生成微粒子时，由于反应所产生的泡 或副生成物在流路堵塞而引起微流路的封闭的可能性非常高，或基本上仅利用分子的扩散 来使之进行反应，故不能适应全部的反应。另外，虽然微化学工序中采用平行排列反应器的 称为数增放大的模型扩大法，但是，一个反应器的制造能力很小，要进行很大的模型扩大是不现实的事，或存在很难使得各个反应器的性能都一样，不能获得均匀的生成物等问题。另外，在高粘度的反应液或伴随粘度上升的反应中，为了使其流过微小的流路，需要非常高的压力，存在能使用的泵有所限定，或由于高压而不能解决装置的泄漏的问题。 特别是在医药品的场合，常常要求高度的品质。由于在医药品中对结晶形或结晶粒子直径等物理化学的品质、或对杂质、进而不溶性微粒子的混入等的品质的要求也非常高，为了适应这些品质的要求，必须要求高度的制造技术。可是，在化学工业或食品、医药品中所生产的物质，微结晶集合的物质或结晶中含母液或杂质的物质不少。另外，在使用采用媒体的粉碎机进行微细化时，来自媒体的异物混入不可避免。并且，今后必要考虑环境问题、省资源、节能等必须解决的很多课题。而且，对于制造生物摄取微粒子的工程，制造工程中的异物混入或菌的产生也会成为问题，考虑其制造时间的縮短化，也必须提案可提供更安全且廉价的生物摄取物微粒子的制造方法。 难水溶性的药物在有机溶剂以外，有酸性或碱性溶本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种生物摄取物微粒子的制造方法，其特征在于，在使生物摄取物微粒子原料在流体中析出而制造生物摄取物微粒子时，将上述的流体设成为薄膜流体，该薄膜流体在以能够接近、分离的方式相互相向地配设且至少一方相对于另一方旋转的处理用面之间形成，在该薄膜流体中使生物摄取物微粒子析出。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2007-7-6 2007-179102;JP 2007-7-6 2007-179104;JP一种生物摄取物微粒子的制造方法，其特征在于，在使生物摄取物微粒子原料在流体中析出而制造生物摄取物微粒子时，将上述的流体设成为薄膜流体，该薄膜流体在以能够接近、分离的方式相互相向地配设且至少一方相对于另一方旋转的处理用面之间形成，在该薄膜流体中使生物摄取物微粒子析出。2. 如权利要求1所述的生物摄取物微粒子的制造方法，其特征在于，至少使用两种流体；其中至少一种流体是将至少一种上述生物摄取物微粒子原料溶解在第一溶媒中的流体；此外的流体中的至少一种流体是能成为溶解度比上述第一溶媒低的第二溶媒的溶媒；在以能够接近、分离的方式相互相向地配设且至少一方相对于另一方旋转的处理用面之间的薄膜流体中，使上述的各流体合流，在该薄膜流体中使生物摄取物微粒子析出。3. 如权利要求1所述的生物摄取物微粒子的制造方法，其特征在于，使用至少两种流体；其中至少一种流体是含有至少一种酸性物质或阳离子性物质的流体；此外的流体中的至少一种流体是含有至少一种碱性物质或阴离子性物质的流体；在以能够接近、分离的方式相互相向地配设且至少一方相对于另一方旋转的处理用面之间的薄膜流体中，使上述的各流体合流，在该薄膜流体中进行中和反应而使生物摄取物微粒子析出。4. 如权利要求1至3中的任何一项所述的生物摄取物微粒子的制造方法，其特征在于，上述析出反应具备流体压力施加机构，该流体压力施加机构对被处理流动体施加规定压力，第一处理用部、以及能够相对于该第一处理用部相对接近和分离的第二处理用部至少两个处理用部，禾口旋转驱动机构，该旋转驱动机构使上述第一处理用部和第二处理用部相对旋转；在上述各处理用部中相互相向的位置上，设有第一处理用面以及第二处理用面至少两个处理用面；上述的各处理用面构成上述规定压力的被处理流动体流过的被密封的流路的一部分；在上述的两个处理用面之间，均匀混合两种以上的被处理流动体并使其积极地发生反应，上述两种以上的被处理流动体中的至少任意一种含有反应物；上述第一处理用部和第二处理用部中至少第二处理用部具备受压面，并且，该受压面的至少一部分由上述第二处理用面构成；该受压面受到上述流体压力施加机构施加给被处理流动体的压力而产生使第二处理用面在从第一处理用面分离的方向移动的力；通过上述规定压力的被处理流动体在能够接近和分离且相对旋转的第一处理用面和第二处理用面之间通过，上述被处理流动体一边形成规定膜厚的流体膜一边从两个处理用面之间通过；进而具备独立于上述规定压力的被处理流动体流过的流路的另外的导入路，上述第一处理用面和第二处理用面的至少任意一方具备至少一个与上述导入路相通的开口部；将从上述导入路输送来的至少一种被处理流动体导入上述两...
【专利技术属性】
技术研发人员：榎村真一，
申请(专利权)人：M技术株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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