主剂均匀分散的微球和含有其的缓释制剂制造技术

本发明专利技术提供主剂均匀分散的微球和含有其的缓释制剂。提供微球，其为在高分子基质中主剂均匀分散的微球，其特征在于，所述微球的平均体积基准粒径为1μm以上且150μm以下，制作将所述微球切断的截面观察试样，以能够确认微球中的主剂的倍率以上对所述截面观察试样进行电子显微镜观察，将所述电子显微镜截面观察的像进行四分割，算出分割的各个区域的区域面积(A)和该区域中所含的所述主剂的截面积的总和(s)的比率(s/A)

【技术实现步骤摘要】
主剂均匀分散的微球和含有其的缓释制剂
[0001]本申请为申请号为202080025520.1、申请日为2020年11月27日、专利技术名称为“主剂均匀分散的微球和含有其的缓释制剂”的中国专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及主剂均匀分散的微球和含有其的缓释制剂。本专利技术特别涉及在具有生物降解性的高分子基质中使主剂均匀分散的微球和含有其的缓释制剂。

技术介绍

[0003]作为含有主剂的医药品等的缓释制剂等，近年来，微球或纳米球受到了关注。所谓微球，通常是指粒径为1μm至150μm左右的制剂，比其小的不到1μm的制剂称为纳米球。这些例如将主剂内包于生物降解性的合成高分子或天然高分子中，能够局部地将主剂持续地释放，或者能够进行对组织的主剂的定位等。
[0004]对于将主剂以一定的速度慢慢地释放的缓释微球制剂，例如需要适当控制生物降解性高分子、主剂、添加剂、溶剂等的制剂。为了缓释微球制剂在生物体内在一定期间、有效地显现出药理学的效果，必须适当地控制主剂的初期释放量和其后的释放期间中的释放速度，将主剂在生物体内在一定期间、持续地释放。但是，在现有的微球的情况下，由于给药后10～30％发生初期爆发，因此如果是胰岛素，抗癌剂这样的必须控制血中
·
组织中浓度的药物而言，则并不使用。相反，在解决该初期爆发的情况下，认为长期缓释微球的利用价值会更高(非专利文献1)。
[0005]为了抑制主剂的初期释放量异常(初期爆发)，为了将释放期间中的释放速度控制为恒定，微球的粒径与微球中的主剂的分散状态有关系。就微球的粒径而言，具有收率的问题，能够通过过滤等操作与目标的粒径相符。但是，认为微球中的主剂的分散状态只是一致，尚未确认。
[0006]作为长期缓释型微胶囊，在专利文献1中公开了通过将作为促黄体激素释放激素衍生物的亮丙瑞林醋酸盐经皮下注射从而历时约1个月至数个月释放的制剂。在该制剂中存在如下问题：粒径的粒度分布为1μm至400μm，非常宽。因此，作为解决该问题的方法，在专利文献2中提出了采用二重乳化法制造在载体用高分子内将主剂封入的微球的方法。但是，就实施例1～5中得到的含有亮丙瑞林醋酸盐的微球而言，对于粒子中的药物的分散状态没有记载。
[0007]在专利文献3中公开了历时至少28天(672小时)减轻慢性疼痛的微球。该微球包含生物降解性聚合物和局部麻醉剂(主剂)，将局部麻醉剂的约75％直至约72小时释放，将局部麻醉剂的约80～90％直至约120小时释放。由此暗示，微球中的局部麻醉剂的分布在微球中并不均匀，而是偏置于外侧。由图2中记载的微球的截面的SEM(扫描型电子显微镜)图像，未能确认局部麻醉剂的分散状态。
[0008]在专利文献4中公开了核含有固体状的阿立哌唑、包含生物降解性聚合物的壳将核的表面被覆的核壳结构的微球。因而，专利文献4的微球并不是使主剂在微球中均匀地分
散。另外，在图5中记载的将实施例中得到的微球切断的截面的电子显微镜照片中，在壳中未能确认阿立哌唑的分散状态。
[0009]在专利文献5中，在由以水溶性高分子作为主成分的水溶性赋形剂构成的高分子基质中使含有亲油性物质的主剂的油性成分大量分散。其中，将水溶性高分子基质溶解、测定主剂的粒度分布，确认了粒径，但实际上，对于水溶性高分子基质中的主剂的分散状态并没有确认。
[0010]现有技术文献
[0011]专利文献
[0012]专利文献1：日本专利2653255号公报
[0013]专利文献2：日本特开2014
‑
224114号公报
[0014]专利文献3：日本特开2016
‑
069378号公报
[0015]专利文献4：日本特表2010
‑
531303号公报
[0016]专利文献5：国际公开2008/053920号公报
[0017]非专利文献
[0018]非专利文献1：Drug Delivery System，2014年第29卷第1期，第51～63页

技术实现思路

[0019]专利技术要解决的课题
[0020]就平均体积基准粒径为1μm以上且150μm以下的生物降解性高分子微球而言，如果不控制微球中的主剂(也有时表示为药物)的分布，则不能如设计那样实现释放期间。例如，如果主剂在微球的表面附近偏置，则在给药后初期从微球释放大量的主剂，产生初期爆发的问题。相反，如果主剂在微球的中心部偏置或者为核壳这样的状态，则不能从初期持续地释放。因此，希望是使微粒的主剂均匀地分散的状态。如果是大块的主剂散布这样的分散状态，则不能从初期持续地释放。同样地，如果没有进行孔隙的控制，则在主剂的释放上发生同样的问题。
[0021]实际上使用大鼠等小动物研究药物动态时，有时在释放速度、释放分布上大量产生波动，作为其原因，得出的结论多为大鼠等的个体差异。但是，如果微球中的主剂的分散状态均匀，则进一步改善波动的频发，从用高分子的种类、分子量控制了分解速度的微球的主剂的释放也能够如设计那样实现。
[0022]在微球中主剂均匀地分散是用于使主剂在生物体内在一定期间持续地释放的绝对条件。但是，现状是对于微球内的主剂的均匀的分散状态，尚未进行探索。微球的粒径与纳米粒子不同，由于大，因此一般难以均匀化。因此，需要确认微球中的主剂的分散状态。因此，制作将微球的粒子切断的截面观察试样、用能够确认微球中的主剂的倍率以上进行电子显微镜观察来确认其分散状态能够容易地实施，是可靠的。
[0023]图1为相当于专利文献1中记载的LH
‑
RH衍生物的长期缓释型微胶囊的、微胶囊型缓释制剂亮丙瑞林(
リュープリン
)(注册商标)注射用1.88mg(武田药品工业株式会社制造)的电子显微镜照片。
[0024]在本制剂中，从大的粒子到小的粒子，包含各种，选择作为其代表性的粒子的约6μm的粒子，将该粒子的截面的SEM(扫描型电子显微镜)图像示于图2。通过图像中的边缘效应
(
エッジ
効果)的确认，另外采用SEM
‑
EDS(能量分散型X射线分光器)可知图2中的用箭头表示的大的分散体为孔隙。图3是对图2的SEM截面图像在图像上进行四分割(区域1～区域4)，使用市售的图像处理解析软件iTEM(TEM相机控制、图像解析软件、EMSIS公司制造)，在像素范围3
×
3中平均化处理后，进行强调边缘部分的处理，进行了对比度的最优化。然后，进行二值化处理，通过图像处理进行了干扰除去和对比度低的粒子的强调处理后，再次在像素范围3
×
3中平均化处理后进行了强调边缘部分的处理所得的图像。基于图3，求出分割的各个区域的区域面积(A)与该区域中所含的所述主剂的截面积的总和(s)的比率(s/A)
×
100(％)的变动系数，结果为1.114。通过这样地实施，能够由粒子截面确认主剂的分散状态。该变动系数超过了0.35，在微球粒子中分散的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.微球，其为在高分子基质中主剂均匀分散的微球，其特征在于，所述微球的平均体积粒径为1μm以上且150μm以下，制作将所述微球切断的截面观察试样，以能够确认微球中的主剂的倍率以上对所述截面观察试样进行电子显微镜观察，将所述电子显微镜截面观察的像进行四分割，算出分割的各个区域的区域面积(A)和该区域中所含的所述主剂的截面积的总和(s)的比率(s/A)
×
100(％)，四个区域中的算出的所述比率的变动系数为0.35以下。2.根据权利要求1所述的微球，其中，所述主剂为亲油性物质。3.根据权利要求1或2所述的微球，其中，分散的所述主剂的平均粒径为5nm～500nm。4.根据权利要求1～3中任一项所述的微球，其中，相对于所述微球总量，所述微球中的所述主剂的含量为0.10～50质量％。5.根据权利要求1～4中任一项所述的微球，其中，所述高分子...

【专利技术属性】
技术研发人员：榎村真一，荒木加永子，吉住真衣，
申请(专利权)人：M技术株式会社，
类型：发明
国别省市：