均匀分散有生理活性物质的微球及含有其的缓释制剂制造技术

本申请中提供微球，其为均匀分散有生理活性物质的以乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)或聚乳酸(PLA)为主要成分的微球，其特征在于，所述微球的平均体积基准粒径为1μm以上且150μm以下，制作将所述微球切断而成的截面观察试样，以能够确认微球中的生理活性物质的倍率以上对所述截面观察试样进行电子显微镜观察，将所述电子显微镜截面观察的像分割为6个，算出分割的各个区域的区域面积(A)与该区域所包含的所述生理活性物质的截面积的总和(s)的比率(s/A)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】均匀分散有生理活性物质的微球及含有其的缓释制剂


[0001]本专利技术涉及均匀分散有生理活性物质的微球及含有其的缓释制剂。本专利技术特别涉及均匀分散有生理活性物质的以乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)或聚乳酸(PLA)为主要成分的微球及含有其的缓释制剂。

技术介绍

[0002]作为含有生理活性物质的药品等缓释制剂等，最近，微球或纳米球备受关注。微球通常指的是粒径为1μm至150μm左右的制剂，将小于其的小于1μm的制剂称为纳米球。它们例如可以使生理活性物质被内包在生物降解性的合成高分子或天然高分子内，局部持续释放生理活性物质，或者可以对组织进行生理活性物质的靶向等。
[0003]在以一定的速度缓慢释放生理活性物质的缓释微球制剂中，例如需要适当控制生物降解性高分子、生理活性物质、添加剂、溶剂等的制剂。为了使缓释微球制剂在生物体内在一定期间有效地显示药理学效果，需要适当地控制生理活性物质的初期释放量和之后的释放期间的释放速度，在生物体内在一定期间持续释放生理活性物质。
[0004]决定该生理活性物质的释放速度的重要因素之一有生物降解性高分子的种类。特别就最广泛使用的乳酸/乙醇酸共聚物(Polylactide
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glycolide Acid，PLGA)以及作为乳酸的聚合物的聚乳酸(PLA)而言，根据其物理化学特性、例如作为构成成分的乳酸与乙醇酸的比例、分子量、水亲和性等而在生物体内的分解速度不同，因此能够通过它们来调整为所希望的释放期间(专利文献1)。
[0005]进而，在此基础上，为了抑制生理活性物质的初期释放量异常(初期爆发)、将释放期间的释放速度控制为恒定，涉及到微球的粒径和微球中的生理活性物质的分散状态。微球的粒径存在成品率的问题，但可以通过过滤等操作调节为目标粒径。但是，微球中的生理活性物质的分散状态只是被认为是均匀的而没有被确认。
[0006]PLGA或PLA的微球例如可以使用液中干燥法、喷雾干燥法、喷雾冷冻干燥法、使用超临界流体工序的干燥法、双乳化法等制造。就其中最常用的制造方法而言，在生理活性物质为亲油性的情况下，是使PLGA或PLA和生理活性物质溶解或分散在有机溶剂中，使其与溶解有聚乙烯醇(PVA)的水溶液混合而乳液化，从乳液中去除溶剂的液中干燥法。
[0007]专利文献1中公开了利用喷雾干燥法、喷雾冷冻干燥法或使用超临界流体工序的干燥法制造包含PLGA等生物降解性高分子和肽药物的缓释微球的方法。但是，对于缓释微球的粒径以何种程度波动、肽药物在缓释微球中是否均匀地分散、能否得到均匀的产物，没有记载。
[0008]在专利文献2中公开了使用由卤代烃和药物的溶解度为0.3％(W/V)以上的非水混合性有机溶剂组成的混合溶剂，采用液中干燥法制造PLGA微粒的方法。虽然记载了制造例1和2中得到的微粒的粒径(中值粒径)为14和16μm，但对于微粒中的药物的分散状态没有记载。
[0009]在专利文献3中公开了包含药物的PLGA纳米粒子。这些纳米粒子主要用于对特定
组织的靶向，因此是能够穿过毛细血管的微小的孔的几十～几百nm左右的纳米粒子。但是，在专利文献3中，对于远大于这些纳米粒子的1μm以上的微球没有记载。另外，即使使用专利文献3的技术，本领域技术人员也无法制造粒径为1μm以上的微球。
[0010]在专利文献4中公开了通过皮下注射而释放作为黄体生成素释放激素衍生物的醋酸亮丙瑞林约1个月至几个月的制剂。在该制剂中存在粒径的粒度分布从1μm到400μm、非常宽的问题。因此，在专利文献5中，作为解决该问题的方法，提出了采用双乳化法制造在载体用高分子内封入有生理活性物质的微球的方法。但是，就实施例1～5中得到的含有醋酸亮丙瑞林的微球而言，对于粒子中的药物的分散状态没有记载。
[0011]在专利文献6中公开了减轻慢性疼痛至少28天(672小时)的微球。该微球包含生物降解性聚合物和局部麻醉剂(生理活性物质)，局部麻醉剂的约75％释放直至约72小时，局部麻醉剂的约80～90％释放直至约120小时。由此暗示，微球中的局部麻醉剂的分布在微球中不均匀而偏向外侧。根据图2中记载的微球的截面的SEM(扫描型电子显微镜)图像，无法确认局部麻醉剂的分散状态。
[0012]在专利文献7中公开了一种核壳结构的微球，其中，核含有固体状的阿立哌唑，包含生物降解性聚合物的壳包覆核的表面。这样，专利文献7的微球不是生理活性物质均匀地分散在微球中的微球。另外，在图5所记载的将实施例中得到的微球切断得到的截面的电子显微镜照片中，在壳中无法确认阿立哌唑的分散状态。
[0013]现有技术文献
[0014]专利文献
[0015]专利文献1：日本特开2005
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035994号公报
[0016]专利文献2：日本特开2005
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015476号公报
[0017]专利文献3：日本专利4856752号公报
[0018]专利文献4：日本专利2653255号公报
[0019]专利文献5：日本特开2014
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224114号公报
[0020]专利文献6：日本特开2016
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069378号公报
[0021]专利文献7：日本特表2010
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531303号公报

技术实现思路

[0022]专利技术所要解决的课题
[0023]就平均体积基准粒径为1μm以上且150μm以下的生物降解性高分子微球而言，如果未控制微球中的生理活性物质(有时也记作药物)的分布，则无法按照设计实现释放期间。例如，如果生理活性物质偏向微球的表面附近，则在给药后初期从微球释放大量的生理活性物质，产生初期爆发的问题。相反，如果生理活性物质偏向微球的中心部，或者如果是核壳那样的状态，则无法从初期持续地释放。因此，希望微粒的生理活性物质均匀地分散的状态。在大块的生理活性物质散布那样的分散状态下，无法从初期持续地释放。同样地，如果未进行孔隙的控制，则在生理活性物质的释放中产生同样的问题。
[0024]实际上，在使用大鼠等小动物调查药代动力学时，有时会在释放速度、释放曲线上产生大量波动，作为其原因，大多结论为大鼠等的个体差异。但是，如果微球中的生理活性物质的分散状态均匀，则能够更为改善波动的频发，通过PLGA的种类、分子量来控制分解速
度，也能够按照设计实现从微球的生理活性物质的释放。
[0025]在微球中均匀地分散生理活性物质是用于在生物体内在一定期间持续释放生理活性物质的绝对条件。但是，现状是对于均匀的分散尚未进行探索。由于微球的粒径与纳米粒子不同而较大，因此一般难以均匀化。因此，需要确认微球中的生理活性物质的分散状态。为此，制作将微球的粒子切断而成的截面观察试样，以能够确认微球中的生理活性物质的倍率以上进行电子显微镜观察，确认其分散状态是能够容易地实施、可靠的。
[0026]图1是相当于专利文献4中记载的LH
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.微球，其为均匀分散有生理活性物质的以乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)或聚乳酸(PLA)作为主要成分的微球，其特征在于，所述微球的平均体积粒径为1μm以上且150μm以下，制作将所述微球切断而成的截面观察试样，以能够确认微球中的生理活性物质的倍率以上对所述截面观察试样进行电子显微镜观察，将所述电子显微镜截面观察的像分割为6个，计算出分割的各个区域的区域面积(A)与该区域所包含的所述生理活性物质的截面积的总和(s)的比率(s/A)
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【专利技术属性】
技术研发人员：榎村真一，荒木加永子，
申请(专利权)人：M技术株式会社，
类型：发明
国别省市：