一种穿过患者的皮肤传递生物活性剂的药物传递系统，包括（ｉ）适合置于患者皮肤上的预处理贴片，该预处理贴片具有背衬膜和微喷射体阵列，该微喷射体阵列粘附在背衬膜上，该微喷射体阵列包括数目众多的适于穿透患者角质层的微喷射体，所述预处理贴片包括一块在将预处理贴片施用于患者皮肤并从患者皮肤移开之后，在患者皮肤上留下的皮肤模板，和（ｉｉ）具有顶部和底部表面的凝胶贴片，该凝胶贴片包括含有水凝胶制剂的贮库，该凝胶贴片具有范围约为０．５－３０ｃｍ↑［２］的皮肤接触面积。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术主要涉及透皮药物传递系统和方法。更具体地说，本专利技术涉及用于提供延长药物释放的透皮吸收的药物传递的预处理方法和系统。
技术介绍
药物最通常经由或口服或注射给药。不幸的是，当口服给药时，在进入到血流之前或由于不被吸收或受到不利的影响，许多药物或完全无效或功效根本上减低，因而不具有想要的活性。另一方面，在给药过程中当确信药物没有经过修正，直接注射药物进入血流是困难的、不方便的、痛苦的和不舒服的过程，有时导致患者顺从性差。因此，原则上，透皮传递提供本来是需要经由皮下注射或静脉输注传递的给药方法。透皮药物传递在这些方面均提供了改进。与口服传递比较，透皮传递避开了消化道的苛刻的环境、绕开胃肠药物的代谢、减少了首过效应以及避免由于消化液和肝酶所致的可能的失活。相反地，在透皮给药时消化道不受药物影响。的确，许多药物，如阿司匹林，对消化道具有有害作用。然而，在多数情况下，许多药物经由被动透皮路径的传递率或流量太受局限而没有治疗效应。在此使用的作为一般术语的“透皮”一词指的是药物经过皮肤各层的路径。“透皮”一词指的是药剂(如治疗剂，诸如药物或免疫活性药物如疫苗)通过皮肤传递至局部组织或全身循环系统，并没有实质性地切开或穿刺皮肤，诸如用外科手术刀切开皮肤或用皮下注射针穿刺皮肤。透皮药物传递包括经由被动扩散传递以及基于包括电(如离子电渗疗法)和超声(如超声波法)的外部能源使药物传递。当药物通过角质层和上皮两者扩散，通过角质层扩散的速率通常是一个限制步骤。此外，为了达到有效剂量，许多化合物需要比通过简单的被动透皮扩散所能达到的传递速率更高的传递速率。理论上，给药的透皮路径对于许多治疗性蛋白质的传递应是有利的，因为蛋白质易于在胃肠道降解和表现为胃肠道摄取不良，而对于患者透皮装置较注射剂更易于接受。然而，由于这些分子的相对大的体积/分子量，医学上有用的肽和蛋白质的透皮流量通常不足以达到治疗有效性。传递速率或流量通常不足以产生想要的效应或药物在到达靶位之前(如当在患者的血流中时)就已被降解。透皮药物传递系统通常依赖于被动扩散来给药，而主动透皮药物传递系统依赖于外部能源(如电流)以传递药物。被动透皮药物传递系统更为常见。被动透皮药物传递系统通常包括含有高浓度药物的药物贮库。所述贮库适于与皮肤接触，使药物能够扩散穿过皮肤并进入患者的身体组织或血流。透皮药物流量依皮肤的状况、药物分子的大小和物理/化学性质和通过皮肤的浓度梯度而定。这种低渗透性主要归结于角质层，即由脂肪、被由脂质双层环绕的角蛋白纤维(角化细胞)填充的死亡细胞组成的最外的皮肤层。这种脂质双层的高度有序结构赋予角质层不渗透性的特征。因此不同的预处理方法和装置被用于增强透皮药物流量。方法和装置的说明在美国专利号3,918,449、5,611,806和5,964,729中公开。然而，存在很多与已公开的预处理方法和装置的先前技术有关的缺点和不足。在这些缺点中，大多数装置具有一个或多个适于经由手动穿刺皮肤的“旋转结构(rolling structures)”。结果，在不同的患者之间的作用(或预处理)面积上存在显著差异。由于在不同的患者使用的力量不同，因而穿刺元件的穿刺性也可能由于力量和/或所使用的装置的角度不同而存在差异。再一个缺点是，增强透皮蛋白质流量的已知的方法的效果已经受到并且继续受到限制，至少对于大的蛋白质是如此(由于它们的体积)。使用细小皮肤穿刺元件以增强透皮药物传递的其它系统和装置在欧洲专利EP 0 407063A1、美国专利号5,879,326、3,814,097、5,279,54、5,250,023、3,964,482、重新授权号25,637以及PCT公布号WO 96/37155、WO 96/37256、WO 96/17648、WO 97/03718、WO98/110937、WO 98/00193、WO 97/48440、WO 97/48441、WO 97/48442、WO 98/00193、WO 99/64580、WO 98/28037、WO 98/29298和WO98/29365中公开；所有这些全部通过引用结合于本文。公开的系统和装置使用各种形状和大小的穿刺元件以穿刺皮肤的最外层(即角质层)。在这些文献中公开的穿刺元件一般从薄的平直的构件，诸如垫板或薄片垂直伸展。这些装置中的一些的穿刺元件非常小，一些仅约为25-400微米的微喷射体(microprojection)长度和仅约5-50微米的微喷射体厚度。这些细小的穿刺/切口元件在角质层产生相对小的微裂隙/微切口(microslits/microcuts)而增强从那里透过皮肤进行药物传递。公开的系统还包括为了存放药物的完整的贮库并且传递系统还诸如通过装置本身的中空针尖(hollow tines)将药物从贮库穿过角质层转移。这种装置的一个例子于WO 93/17754中公开，其中有液体药物贮库。然而，必须给贮库施压以迫使液体药物通过细小的管状元件并进入皮肤。这样的装置的不足包括为了增加可加压的液体贮库而增加了复杂性和费用以及由于存在压力驱动传递系统所致的复杂化。因此，本专利技术的目的是提供用于充分减少或消除上述与先前技术的药物传递系统有关的缺点和不足的透皮药物传递的预处理方法和系统。本专利技术的另一个目的是提供用于增强和扩展药物传递的透皮药物传递的预处理方法和系统。本专利技术又一个目的是提供预处理装置(或贴片)，该装置提供应用后增强透皮药物传递的皮肤模板(skin template)。本专利技术的再一个目的是提供促使药物以有效速率传递的具有水凝胶制剂的透皮药物传递系统。专利技术简述依据上述目的和将要在下面提及的和将变得明了的内容，用于传递生物活性剂的透过患者皮肤的药物传递系统包括(i)适合置于患者皮肤上的预处理贴片(patch)，该预处理贴片具有背衬膜(backingmembrane)和微喷射体阵列(microprojection array)，该微喷射体阵列粘附在背衬膜上，该微喷射体阵列包括数目众多的适于穿刺患者角质层的微喷射体(microprojection)，所述预处理贴片包括一块皮肤模板，该模板在将预处理贴片施用于患者皮肤并从患者皮肤移开之后留在患者皮肤上，和(ii)具有上下底表面的凝胶贴片，该凝胶贴片包括含有水凝胶制剂的贮库，该凝胶贴片具有范围约为0.5-30cm2的皮肤接触面积。优选地，凝胶贴片包括置于最靠近适于抑制酶和/或细菌迁移进入水凝胶制剂的凝胶贴片贮库的制剂膜(formulation membrane)。在本专利技术的另一个的实施方案中，预处理贴片包括置于释放里衬环(release liner ring)和皮肤粘附环(skin adhesive ring)之间的聚合物膜环(polymeric membrane ring)，其中皮肤模板包含释放里衬环、聚合物膜环和皮肤粘附环。在另一个实施方案中，预处理贴片包括置于背衬膜和微喷射体阵列之间的聚合物支持膜(polymeric support membrane)。优选地，所述微喷射体阵列具有范围在10-2000个微喷射体/cm2的微喷射体密度并且在将预处理贴片施用于患者皮肤之后提供范围约为0.5-30cm2的预处理的皮肤面积。在本专利技术的一个实施方案中，预处理的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种通过患者的皮肤传递生物活性剂的药物传递系统，它包括：适合置于患者皮肤上的预处理贴片，所述预处理贴片具有背衬膜环和微喷射体阵列，所述微喷射体阵列被粘附在所述背衬膜环上，所述微喷射体阵列包括众多的适于穿刺患者角质层的微喷射体，所述预 处理贴片包括在可移动的情况下固定于所述背衬膜的所述释放里衬环和粘附于所述释放里衬环的皮肤粘附环，所述释放里衬环和所述皮肤粘附环在将所述预处理贴片施用于患者皮肤并从患者皮肤移开之后，适于在患者皮肤上形成皮肤模板；和具有顶部和底部表面的 凝胶贴片，所述凝胶贴片包括含有水凝胶制剂的贮库，所述凝胶贴片具有范围约为０．５－３０ｃｍ↑［２］的皮肤接触面积，所述凝胶贴片适合置于所述皮肤模板上。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：MJN科尔米尔，W林，J约翰逊，K尼亚姆，
申请(专利权)人：阿尔扎公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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