促进透皮药物传递的装置和方法制造方法及图纸

一种透皮传递生物活性剂的装置，它包括（ｉ）含有水凝胶制剂的凝胶块和（ｉｉ）具有顶和底面、经由所述微喷射体元件延伸的众多通道和从所述微喷射体元件的底面突出的、穿刺角质层的众多微突出体的微喷射体元件，所述微喷射体元件适于接纳凝胶块，由此使凝胶制剂流经微喷射体元件通道。所述水凝胶制剂优选包含水基水凝胶。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术主要涉及透皮药物传递系统和方法。更具体地说，本专利技术涉及可加强药物传递的经皮药物传递装置及其使用方法。
技术介绍
药物最通常经由或口服或注射给药。不幸的是，当口服给药时，在进入到血流之前或由于不被吸收或受到不利的影响，许多药物或完全无效或功效根本上减低，因而不具有想要的活性。另一方面，在给药过程中当确信药物没有经过修正，直接注射药物进入血流是困难的、不方便的、痛苦的和不舒服的过程，有时导致患者顺从性差。因此，原则上，透皮传递提供本来是需要经由皮下注射或静脉输注传递的给药方法。透皮药物传递在这些方面均提供了改进。与口服传递比较，透皮传递避开了消化道的苛刻的环境、绕开胃肠药物的代谢、减少了首过效应以及避免由于消化液和肝酶所致的可能的失活。相反地，在透皮给药时消化道不受药物影响。的确，许多药物，如阿司匹林，对消化道具有有害作用。然而，在多数情况下，许多药物经由被动透皮路径的传递率或流量太受局限而没有治疗效应。在此使用的作为一般术语的“透皮”一词指的是药物经过皮肤各层的路径。“透皮”一词指的是药剂(如治疗剂，诸如药物或免疫活性药物如疫苗)通过皮肤传递至局部组织或全身循环系统，并没有实质性地切开或穿透皮肤，诸如用外科手术刀切开皮肤或用皮下注射针穿刺皮肤。透皮药物传递包括经由被动扩散传递以及基于包括电(如离子电渗疗法)和超声(如超声波法)的外部能源使药物传递。当药物通过角质层和上皮两者扩散，通过角质层扩散的速率通常是一个限制步骤。为了达到有效剂量，许多化合物需要比简单的被动透皮扩散更高的传递速率。与注射相比，透皮药物传递消除相关的疼痛并减少感染的可能性。理论上，给药的透皮路径对于许多治疗性蛋白质的传递应是有利的，因为蛋白质易于在胃肠道降解和表现为胃肠道摄取不良，而对于患者透皮装置较注射剂更易于接受。然而，由于这些分子的相对大的体积/分子量，医学上有用的肽和蛋白质的透皮流量通常不足以达到治疗有效性。传递速率或流量通常不足以产生想要的效应或药物在到达靶位之前(如当在患者的血流中时)就已被降解。透皮药物传递系统通常依赖于被动扩散来给药，而主动透皮药物传递系统依赖于外部能源(如电流)以传递药物。被动透皮药物传递系统更为常见。被动透皮系统具有含高浓度药物的药物贮库。所述贮库适于与皮肤接触，使所述药物经皮肤扩散，进入患者的身体组织或血流。透皮药物流量依皮肤的状况、药物分子的大小和物理/化学性质和穿过皮肤的浓度梯度而定。由于皮肤对许多药物的低渗透性，透皮传递的应用受到限制。这种低渗透性主要归结于角质层，即由脂肪、被由脂质双层环绕的角蛋白纤维(角化细胞)填充的死亡细胞组成的最外面的皮层。这种脂质双层的高度有序结构赋予角质层不易渗透的特征。增加被动透皮扩散药物流量的一种常用方法涉及用皮肤渗透促进剂预处理皮肤或与药物一起传递。当将药物应用于体表而使药物通过体表传递时，渗透促进剂增加通过皮肤的药物的流量。然而，由于蛋白质的体积，这些方法在增加蛋白质(至少对于较大的蛋白质)的透皮流量方面的效果有限。主动传递系统采用外部能源以帮助药物流经角质层。用于透皮药物传递的一种这样的促进的方法被称作“电转运”。这种机械装置利用电压，这导致应用电流以帮助药物通过体表例如皮肤转运。其它主动转运系统采用超声(即超声波法)和热能作为外部能源。为提高被透皮传递的药物的量，已经发展许多技术和系统，以机械地渗透或破坏最外面的皮层从而开辟进入皮肤的通道。称为划痕器的早期接种疫苗装置一般包括应用于皮肤并在应用区域划出痕或弄出小切口的各种尖头(tines)和针。所述疫苗或者局部应用于皮肤(例如公开于美国专利号5,487,726)，或作为应用于划痕器尖头的润湿液(例如公开于美国专利号4,453,926、4,109,655和3,136,314)。已针对疫苗的皮肤传递提出划痕器，在某种程度上是因为只有极少量的疫苗需要被传递进入皮肤以有效地使患者免疫。而且，要传递的疫苗的量并不特别重要，因为过量也可实现满意的免疫。然而，采用划痕器传递药物的一个严重缺点是难于确定透皮药物流量和所产生的传递剂量。而且，由于皮肤对偏转以及抵抗刺破的弹性、变形和复原性，微小的穿刺元件往往不能均匀地刺入皮肤和/或会擦去对皮肤穿透的药物的涂敷液。另外，在从角质层移开穿刺元件后，由于皮肤的自我愈合过程，在皮肤上弄出的刺痕或裂缝趋于愈合。因此，一旦这些元件刺入皮肤，皮肤的弹性对已经施加于微小穿刺元件的活性剂涂敷液进行去除。而且，在移去所述装置后，由穿刺元件形成的微裂缝快速愈合，从而限制液体药物溶液通过经穿刺元件所造成的通道，并依次限制这类装置的透皮流量。使用细小皮肤穿刺元件以增强透皮药物传递的其它系统和装置在欧洲专利EP 0407063A1、美国专利号5,879,326、3,814,097、5,279,54、5,250,023、3,964,482、重新授权号25,637以及PCT公布号WO 96/37155、WO 96/37256、WO 96/17648、WO 97/03718、WO98/11937、WO 98/00193、WO 97/48440、WO 97/48441、WO 97/48442、WO 98/00193、WO 99/64580、WO 98/28037、WO 98/29298和WO98/29365中公开；所有这些全部通过引用结合于本文。公开的系统和装置使用各种形状和大小的穿刺元件以穿透皮肤的最外层(即角质层)。在这些文献中公开的穿刺元件一般从薄的平直的构件，诸如垫板或薄片垂直伸展。这些装置中的一些的穿刺元件非常小，一些仅约为25-400微米的微喷射体(microprojection)长度和仅约5-50微米的微喷射体厚度。这些细小的穿刺/切口元件在角质层产生相对小的微裂隙/微切口(microslits/microcuts)而增强从那里透过皮肤进行药物传递。公开的系统还包括为了存放药物的完整的贮库并且传递系统还诸如通过装置本身的中空针尖(hollow tines)将药物从贮库穿过角质层转移。这种装置的一个例子于WO 93/17754中公开，其中有液体药物贮库。然而，必须给贮库施压以迫使液体药物通过细小的管状元件并进入皮肤。这样的装置的不足包括为了增加可加压的液体贮库而增加了复杂性和费用以及由于存在压力驱动传递系统所致的复杂化。如在美国专利申请号10/045,84(通过引用完全结合到本文中)所公开的，将要传递的药物涂布在微喷射体上而不容纳于有形贮库内是可能的。这排除了单独的有形贮库和专门为所述贮库开发药物制剂或组合物的必要性。涂层微喷射体系统的缺点是它们往往局限于传递几百微克的药物。另一缺点是它们局限于推注型(Bolus-type)药物传递模式。因此，本专利技术的目的是提供透皮药物传递的装置和方法，这些装置和方法基本减少或排除与现有药物传递系统相关的前述缺陷和缺点。本专利技术的另一个目的是提供具有经加强的药物传递模式的透皮药物传递装置和方法。本专利技术的又一个目的是提供透皮药物传递的装置和方法，这些装置和方法每天能够传递至多50mg的药物。本专利技术的另一个目的是提供透皮药物传递装置，它具有以有效速度传递药物的水凝胶制剂和经涂层的微喷射体阵列。本专利技术的另一个目的是提供透皮药物传递的装置和方法，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于透皮传递生物活性剂的装置，它包括：含有水凝胶制剂的凝胶块；和具有顶面和底面、经由所述微喷射体元件延伸的众多通道和从所述微喷射体元件的所述底面突出的、穿刺角质层的众多微突出体的微喷射体元件，所述微喷射体元件适于接纳所述 凝胶块，由此使所述水凝胶制剂流经所述微喷射体元件通道。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MJN科尔米尔，W林，J约翰逊，K尼亚姆，
申请(专利权)人：阿尔扎公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]