氧化脂质及其在治疗炎性疾病中的应用制造技术

提供新合成的氧化脂质以及将氧化脂质用于治疗和预防内源氧化脂质相关炎症的方法。

【技术实现步骤摘要】
氧化脂质及其在治疗炎性疾病中的应用本申请是申请日为2004年5月27日、申请号为200480021217. 5 (PCT/ IL2004/00045;3)、专利技术名称为“氧化脂质及其在治疗炎性疾病中的应用”的专利技术专利申请的分案申请。专利
和背景本专利技术涉及新型氧化脂质、以及将氧化脂质用于治疗或预防内源氧化脂质相关炎 症的方法。本专利技术的方法可用于治疗或预防炎症相关疾病和障碍，例如动脉粥样硬化及相 关障碍、自身免疫性疾病或障碍和增生性疾病或障碍。心血管疾病是工业化社会的主要健康问题。动脉粥样硬化，是最常见的心血管疾 病，是心脏病发作、中风和肢端坏疽的主要原因，并因此成为美国人死亡的主要原因。动 脉粥样硬化是涉及许多细胞类型和分子因素的复杂疾病(有关详细综述参见ROSS，1993， Nature 362 :801-809)。响应动脉壁内皮和平滑肌细胞(SMC)损伤而发生的过程，包括在炎 症之前或同时形成纤维脂肪性和纤维性病灶或斑块。斑块不稳定可进一步引起并发症，例 如破裂和血栓形成，这些都是对各种不同形式的损伤的过度炎性纤维增生反应所致。例如， 认为剪切应力与循环系统区域的动脉粥样硬化斑块的发生频率有关，其中血液湍流发生在 例如分枝点和不规则结构上。动脉粥样硬化斑块形成开始，可看到的现象是单核细胞衍生的巨噬细胞等炎性细 胞粘附到血管内皮层上并且移动直到内皮下间隙。血浆LDL水平升高，导致血管壁脂质饱 和，其毗邻的内皮细胞产生被氧化的低密度脂蛋白(LDL)。另外，胞外基质脂蛋白捕获，导致 LDL被脂加氧酶、活性氧、过氧亚硝酸和/或髓过氧化物酶进行性氧化。这些氧化LDL随后 被单核细胞通过在其表面表达的清道夫受体大量摄入。充满脂质的单核细胞和平滑肌衍生细胞(SMC)称为泡沫细胞，是脂纹的主要成 分。泡沫细胞、内皮细胞和环绕它们的平滑肌细胞之间相互作用，产生慢性局部炎症状态， 最终可导致内皮细胞活化，巨噬细胞凋亡增加、平滑肌细胞增殖和迁移，以及纤维斑块形成 (Haj jar, DP 和 Haberland，ME, J. Biol Chem 1997 年 9 月 12 日；272 (37) :2四75_78)。斑 块破裂和血栓形成栓塞有关血管并因此限制血流，导致局部缺血，其病症特征是器官组织 内因灌注不足而缺乏氧供给。当所涉及的动脉阻断血液流向心脏时，人就会罹患“心脏病发 作”；当脑动脉栓塞时，人就会发生中风。当通向四肢的动脉狭窄时，结果是剧烈疼痛，身体 灵活性下降并可能需要截肢。氧化LDL通过对单核细胞和平滑肌细胞的作用、以及通过诱导内皮细胞凋亡、削 弱内皮中的抗凝剂平衡，因而与动脉粥样硬化和动脉粥样血栓形成的病理过程有关。氧 化LDL也抑制氧化磷脂的抗动脉粥样化HDL相关的分解(Mertens，A和Holvoet，P，FASEB J 2001年10月；15(12) :2073-84)。许多研究也都支持这种相关性，这些研究证明，在不 同动脉粥样化形成的动物模型的斑块中存在氧化LDL，并且证明，通过由药理学和/或基 因操作的氧化抑制可减缓动脉粥样化形成(有关最新的文献综述参见例如Witztum J和 Steinberg, D, Trends Cardiovasc Med 2001 年 4-5 月；11 (3-4) :93-102)。的确，目前已 提议将氧化LDL和丙二醛(MDA)-修饰LDL作为1期和2期冠状动脉疾病的准确血液标记(授予Holvoet等的美国专利第6，309，888号和授予Witztum等的美国专利第6，255，070号)。降低LDL的氧化和活性，是建议用于治疗和预防心血管疾病的许多临床应用的目 标。Bucala等(美国专利第5，869，534号)公开了用于调节脂质过氧化的方法，即通过降 低高度糖基化最终产物，该产物是特征为年龄相关性、疾病相关性和糖尿病相关性泡沫细 胞形成的脂质。Incyte Pharmaceuticals, Inc.的Tang等(美国专利第5，945，308号) 已经公开了人氧化LDL受体的鉴定及其在心血管疾病、自身免疫病和癌症治疗中的临床应 用。动脉粥样硬化和自身免疫病因为推测过度炎性纤维增生反应在动脉粥样硬化和局部缺血中起作用，所以越来 越多的研究人员试图确定血管损伤的自身免疫组分。在自身免疫病中，免疫系统除了攻击 入侵的外源抗原之外，还识别并攻击正常的非抗原性机体组分(自身抗原)。自身免疫病可 分为自身(或自体)抗体介导的疾病或细胞介导的疾病。典型的自身抗体介导的自身免疫 病是重症肌无力和特发性血小板减少性紫癜(ITP)，而典型的细胞介导的疾病是桥本甲状 腺炎(Hashimoto' s thyroiditis)和I型(青少年)糖尿病。根据早期观察到的淋巴细胞和巨噬细胞的现象(称为脂纹)，对于动脉粥样硬化 病灶中普遍存在的免疫介导过程进行识别。已经发现，这其中包含⑶4+细胞主要群体的淋 巴细胞(其余的是CD8+细胞)，与更晚期病灶相比，它们在早期病灶中比巨噬细胞更丰富， 而在更晚期病灶中这一比例趋向于逆转。这些发现引起了疑问它们是否反映了抗可能抗 原的初次免疫致敏，或者仅代表先前诱发的局部组织损伤的副现象(印iphenomenon)。无论 负责这些炎性细胞向早期斑块募集的因子如何，它们看来都表现出活化态，伴随MHC II类 的HLA-DR和白介素(IL)受体以及白细胞共同抗原(⑶45R0)和极迟抗原1 (VLA-I)整联蛋 白的表达。动脉粥样硬化病灶早期出现的炎症反应可以是始发事件，导致由局部细胞(即内 皮细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞和炎性细胞)产生不同细胞因子；或者该反应可以是机体 防御免疫系统针对有害过程的一种形式。某些被定居细胞上调的细胞因子包括TNF-α、 IL-I、IL-2、IL-6、IL_8、IFN- γ和单核细胞趋化肽_1 (MCP-I)。动脉粥样硬化斑块内所有 细胞组成均可表达的血小板衍生生长因子(PDGF)和胰岛素样生长因子(IGF)也显示出过 量表达，因此可能通过以促细胞有丝分裂因子和趋化因子的形式共刺激支持，加强先前已 存在的炎症反应。目前，Uyemura 等(Cross regulatory roles of IL-12 and IL-10 in atherosclerosis (IL-12和IL-10在动脉粥样硬化中的交叉调节作用).J Clin Invest 199697 ；2130-2138)已经以IFN-γ而不是IL_4 mRNA的强表达(与正常动脉相比)为例， 阐明了人动脉粥样硬化病灶中1型T细胞细胞因子模式。此外，已经发现IL-12( —种主要 由活化单核细胞产生的T细胞生长因子)和Thl细胞因子模式的选择性诱导剂在病灶中过 量表达，其表现为大量的主要异质二聚体形式P70和p40(其显性诱导型蛋白)mRNA。与动脉粥样硬化斑块内细胞免疫系统显性的大量证据类似，也有充分数据支持局 部体液免疫系统的参与。因此，除了定居巨噬细胞中Ob和C3Bi受体的表达增强以外，斑 块内也沉积了免疫球蛋白和补体组分。有关免疫介导的炎症对动脉粥样硬化进程的影响的有用线索来自动物模型。与免疫活性小鼠相比，无免疫应答小鼠(I类MHC缺陷型)趋向于发展加速动本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有以下通式Ⅰ的化合物及其药物可接受的盐、前体药物、水合物或溶剂合物，＊＊＊式Ⅰ其中：ｎ为１－６的整数，而如果ｎ＝１，则Ｃ↓［ｎ］、Ｂ↓［ｎ］、Ｒ↓［ｎ］和Ｙ不存在；Ｂ↓［１］、Ｂ↓［２］、．．．Ｂ↓［ｎ－１］和Ｂ↓［ｎ］各自独立选自氧、硫、氮、磷和硅，其中每个所述氮、磷和硅被至少一个选自以下的取代基取代：氢、孤对电子、烷基、卤素、环烷基、芳基、羟基、巯基、烷氧基、芳氧基、硫代芳氧基、硫代烷氧基和氧代；Ａ↓［１］、Ａ↓［２］、．．．Ａ↓［ｎ－１］和Ａ↓［ｎ］各自独立选自ＣＲ″Ｒ″′、Ｃ＝Ｏ和Ｃ＝Ｓ，而当ｎ＝３时，Ａ↓［２］为ＣＲ″Ｒ″′；Ｙ选自以下基团：氢、烷基、芳基、环烷基、羧基、糖、磷酸、磷酰基胆碱、磷酰基乙醇胺、磷酰基丝氨酸、磷酰基心磷脂、磷酰基肌醇、乙基磷酸胆碱、磷酰基甲醇、磷酰基乙醇、磷酰基丙醇、磷酰基丁醇、磷酰基乙醇胺－Ｎ－乳糖、磷酸乙醇胺－Ｎ－［甲氧基（丙二醇）］、磷酸肌醇－４－磷酸酯、磷酸肌醇－４，５－二磷酸酯、焦磷酸酯、磷酸乙醇胺－二亚乙基三胺－五乙酸酯、二硝基苯基－磷酸乙醇胺和磷酸甘油；和Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］、．．．Ｘ↓［ｎ－１］各自独立地为具有以下通式Ⅱ的饱和烃或不饱和烃：＊＊＊式Ⅱ其中：ｍ为１－２６的整数；和Ｚ选自：＊＊＊其中：Ｗ选自氧、硫、氮和磷，其中每个所述氮和磷被至少一个选自以下的取代基取代：氢、孤对电子、烷基、卤素、环烷基、芳基、羟基、巯基、烷氧基、芳氧基、硫代芳氧基、硫代烷氧基和氧代；和在Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］、．．．Ｘ↓［ｎ－１］的至少一个中，Ｚ不为氢；其中，如果ｎ＝３，则Ｘ↓［２］包含选自以下的Ｚ：＊＊＊并且其中：各Ｒ↓［１］、Ｒ′↓［１］、Ｒ↓［２］、．．．Ｒ↓［ｎ－１］、Ｒ↓［ｎ］、Ｒ′↓［ｎ］、各Ｒ″和Ｒ″′以及各Ｒ↓［ａ］、Ｒ′↓［ａ］、Ｒ↓［ｂ］、Ｒ′↓［ｂ］、．．．Ｒ↓［ｍ－１］、Ｒ′↓［ｍ－１］、Ｒ↓［ｍ］和Ｒ′↓［ｍ］独立选自氢、化学键、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、卤素、三卤甲基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、膦酸酯基、磷酸酯基、亚膦酰基、磺酰基、亚磺酰基、氨磺酰基、酰氨基、羰基、硫代羰基、Ｃ－羧基、Ｏ－羧基、Ｃ－氨基甲酸酯基、Ｎ－氨基甲酸酯基、Ｃ－硫代羧基、Ｓ－硫代羧基和氨基，或者，至少两个Ｒ↓［１］、Ｒ′↓［１］、Ｒ↓［２］、．．．Ｒ↓［ｎ－１］、Ｒ↓［ｎ］和Ｒ′↓［ｎ］和／或至少两个Ｒ↓［ａ］、Ｒ′↓［...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：D哈拉特斯，J乔治，G哈佩林，N雅科夫，E科瓦莱夫斯基—以赛，
申请(专利权)人：脉管生物生长有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]