氧化脂质以及纤维化的治疗或预防制造技术

本发明专利技术涉及治疗或预防纤维化的方法，包括氧化脂质或包含其的药物组合物。在一些实施方式中，本发明专利技术提供了治疗或预防纤维化(例如，肝纤维化、肾纤维化、局灶性和节段性肾小球硬化、或本文描述的任何其它纤维化)的方法，包括给予需要其的受试者治疗有效量的具有根据式1的结构的化合物。

The treatment or prevention of oxidized lipids and fibrosis

The present invention relates to a method of treating or preventing fibrosis, comprising oxidized lipids or a pharmaceutical composition comprising the same. In some embodiments, the invention provides the treatment or prevention of fibrosis (e.g., liver fibrosis, kidney fibrosis, focal segmental glomerular sclerosis, or the description of any other methods, including fibrosis) to give the subject a therapeutically effective amount of a compound according to the formula 1.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氧化脂质以及纤维化的治疗或预防相关申请的引证本申请要求于2014年11月26日提交的美国临时申请号62/085,051的优先权权益，其全部内容通过引用结合于本文。
本专利技术涉及借助于氧化脂质化合物以及包含其的药物组合物治疗或预防纤维化的方法。
技术介绍
纤维化是在器官或组织中过量纤维结缔组织的形成。纤维化涵盖纤维组织过度沉积的病理状态，以及在愈合中结缔组织沉积的过程。纤维化类似于瘢痕形成过程，因为两者均涉及铺设(layingdown)结缔组织的刺激细胞(例如，成纤维细胞)，包括胶原蛋白和糖胺聚糖。纤维化可以被视为响应慢性疾病的瘢痕形成过程，其中过度的细胞外基质(ECM)沉积导致不可逆转的组织损伤和破坏或适当的器官功能的障碍。已在受影响的特定器官或组织情况下，包括肺、肾、肝、心脏和皮肤，大体地研究了纤维化的病理生理学。代谢体内稳态的丧失和慢性低度炎症可能在纤维化的发病机理中起到一定的作用。纤维发生是动态过程并且分四阶段发生：i)引发，由于器官/组织的损伤；ii)效应细胞的炎症和活化；iii)ECM的增强合成；以及iv)ECM的沉积，并进展到最终器官衰竭。纤维化可能发生在身体内的许多组织中。实例包括肺纤维化(肺)、特发性肺纤维化(肺)、囊性纤维化(肺)、进行性大块纤维化(肺)、肝纤维化、肝硬化(肝)、脂肪肝炎(脂肪肝病)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、心内膜心肌纤维化(心脏)、心肌梗死(心脏)、心房纤维化(心脏)、纵隔纤维化(纵隔软组织)、骨髓纤维化(骨髓)、腹膜后纤维化(腹膜后软组织)、肾源性系统性纤维化(皮肤)、瘢痕疙瘩(皮肤)、克罗恩病(肠)、硬皮病/全身性硬化(皮肤、肺)、关节纤维化(膝盖、肩膀、其他关节)、佩罗尼病(阴茎)、迪皮特朗挛缩(手、手指)、粘连性囊炎(肩)、肾纤维化、和局灶性和节段性肾小球硬化(肾)。抗胰岛素性和代谢综合征的主要并发症之一是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，其可以从脂肪肝进展到肝脏炎症(NASH)和肝纤维化。认为，由于肠屏障渗漏，伴随着肠道菌群的过度生长和肠道菌群的组成的变化，细菌成分穿过门静脉而进入肝，其中它们遭遇toll样受体(TLR)。TLR是对于防止微生物入侵的先天免疫反应的必不可少的受体家族。基于它们的细胞定位，可以将TLR分为两个主要亚群。质膜表达的TLR包括TLR1、TLR2、TLR4、TLR5和TLR6，而细胞内TLR则包括TLR3、TLR7、TLR8和TLR9。在TLR与它们的同源激动剂之间的相互作用激起一系列的提示，其包括衔接分子MyD88/TRIF的募集以及MAPK激酶和NF-κB的下游磷酸化。这些事件在促炎细胞因子的分泌中达到顶峰，包括IL-12/23、IL-6和TNF-α。TLR2与TLR1形成异源二聚体，其识别细菌三酰化脂肽，以及与TLR6形成异源二聚体，其识别细菌二酰化脂肽。TLR4耦合到MD2，其复合于脂多糖结合蛋白(LBP)以及共受体CD14结合来自革兰氏阴性菌的脂多糖(LPS)。肝居留枯否细胞和肝星形细胞(HSC)表达TLR2，其识别来自革兰氏阴性菌和支原体的三酰化脂肽，和来自革兰氏阴性菌和支原体的二酰化脂肽，以及TLR4和它的共受体CD14，其识别来自革兰氏阴性菌的脂多糖(LPS)。TLR2和TLR4还均可以结合于释放自受伤组织的危险相关分子模式。通过枯否细胞和星状细胞，这些TLR2和TLR4复合物介导促炎细胞因子的生产和纤维发生反应。临床前研究显示，在TLR2和TLR4缺乏小鼠中，非酒精性脂肪肝炎和肝纤维化被抑制，这表明了其在疾病发病机理中的作用。在人类中，在NAFLD患者中LPS血浆水平升高以及TLR4和CD14基因的改变与发展非酒精性脂肪肝炎和纤维发生的风险有关。单核细胞在免疫系统中是关键成员，其在先天性和适应性免疫力、免疫监视以及颗粒清除中具有关键作用。而单核细胞的子集是“静息的”并且独立于炎症刺激被招募到组织以协助稳态监视、伤口愈合和炎症的消退，绝对多数(80-90％)的人循环单核细胞被归类为“炎性的”。这些单核细胞可以感知炎性刺激并通过血管或淋巴内皮快速迁移到外周，在此处它们可以分化成巨噬细胞和树突状细胞(DC)，其与另外的细胞子集(如Th1细胞)合作以促进炎症。在宿主防御中发挥必要作用的同时，然而单核细胞被认定为几种炎性疾病的关键介质，包括动脉粥样硬化、类风湿性关节炎(RA)和多发性硬化(MS)。在慢性发炎组织中抑制不需要的单核细胞/巨噬细胞的积累具有治疗潜力，并且在动物模型和临床试验中迁移抑制剂已相应地表现出有希望的抗炎结果。肾纤维化(肾脏纤维化)是在以许多形式的慢性肾病(CKD)发生的肾损伤以后的伤口愈合/瘢痕形成反应。在肾损伤以后，静息成纤维细胞被各种促炎和促纤维化刺激所激活。激活成纤维细胞，还被称为肌成纤维细胞，产生过量的ECM蛋白，其积累在间质中，因此被认为是肾纤维化的介质。不管导致肾纤维化的初次损伤，慢性炎症似乎是预示肾纤维发生的过程。升高水平的炎症标志物与发展CKD的增加的风险相关。各种促炎细胞因子白介素(IL)-6、IL-8、IL-10、趋化因子(C-C基序)配体2(CCL2)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和黏附分子(细胞间黏附分子-1和血管细胞黏附分子-1)的诱导将来自循环的巨噬细胞和T细胞的穿移吸引至间质，从而进一步增强炎症状态。证据表明，TLR和巨噬细胞与肾纤维化的发病机理相关。纤维化可引起严重的病态和对患者日常功能、日常生活活动能力(ADL)和生活质量的不利影响，以及可导致不良预后。例如，特发性肺纤维化(IPF)是与恶化和虚弱的呼吸急促相关的慢性难治性疾病。IPF患者变得依赖氧气，并且在诊断以后具有三年的平均中位生存时间以及20％至40％的五年生存率。因此需要开发用于纤维化的新疗法。
技术实现思路
在一些实施方式中，本专利技术提供了治疗或预防纤维化(例如，肝纤维化、肾纤维化、局灶性和节段性肾小球硬化、或本文描述的任何其它纤维化)的方法，包括给予需要其的受试者治疗有效量的具有根据式1的结构的化合物：或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中：n是1至6的整数，其中当n是1时，Cn、Bn、Rn、和Y是不存在的，以及C1连接于R'n；B1、B2、…Bn-1和Bn各自独立地选自由氧、硫、氮、磷和硅组成的组，其中所述氮、磷和硅中的每个可选地被一个或多个取代基所取代，取代基选自由烷基、卤素、环烷基、芳基、羟基、巯基、烷氧基、芳氧基、硫代芳氧基、硫代烷氧基、和氧基组成的组；A1、A2、…An-1和An各自独立地选自由CR”R”'、C＝O和C＝S组成的组，Y选自由以下组成的组：氢、酰基、烷基、芳基、环烷基、羧基、糖、磷酸、磷酸胆碱、磷酸乙醇胺、磷酸丝氨酸、磷酸心磷脂、磷酸肌醇、乙基磷酸胆碱、磷酸甲醇、磷酸乙醇、磷酸丙醇、磷酸丁醇、磷酸乙醇胺-N-乳糖、磷酸乙醇胺-N-戊二酸、磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(丙二醇)]、磷酸肌醇-4-磷酸酯、磷酸肌醇-4,5-双膦酸酯、磷酸肌醇-4,5-双磷酸酯、焦磷酸酯、磷酸乙醇胺-二亚乙基三胺-五乙酸酯、二硝基苯基-磷酸乙醇胺、磷酸甘油、和具有以下通式的部分：其中：B'和B"各自独立地选自由硫和氧组成的组；以及D'和D"各自独立地选自由氢、烷基、氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗或预防纤维化的方法，包括给予需要其的受试者治疗有效量的具有根据式1的结构的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.26 US 62/085,0511.一种治疗或预防纤维化的方法，包括给予需要其的受试者治疗有效量的具有根据式1的结构的化合物：式1其中：n是1至6的整数，其中当n是1时，Cn、Bn、Rn、和Y是不存在的，以及C1连接于R'n；B1、B2、…Bn-1和Bn各自独立地选自由氧、硫、氮、磷和硅组成的组，其中所述氮、磷和硅中的每个由至少一个取代基取代，所述取代基选自由氢、孤对电子、烷基、卤素、环烷基、芳基、羟基、巯基、烷氧基、芳氧基、硫代芳氧基、硫代烷氧基和氧基组成的组；A1、A2、…An-1和An各自独立地选自由CR”R”'、C＝O和C＝S组成的组，Y选自由以下组成的组：氢、酰基、烷基、芳基、环烷基、羧基、糖、磷酸、磷酸胆碱、磷酸乙醇胺、磷酸丝氨酸、磷酸心磷脂、磷酸肌醇、乙基磷酸胆碱、磷酸甲醇、磷酸乙醇、磷酸丙醇、磷酸丁醇、磷酸乙醇胺-N-乳糖、磷酸乙醇胺–N-戊二酸、磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(丙二醇)]、磷酸肌醇-4-磷酸酯、磷酸肌醇-4,5-双膦酸酯、磷酸肌醇-4,5-双磷酸酯、焦磷酸酯、磷酸乙醇胺-二亚乙基三胺-五乙酸酯、二硝基苯基-磷酸乙醇胺、磷酸甘油和具有以下通式的部分：其中：B'和B"各自独立地选自由硫和氧组成的组；以及D'和D"各自独立地选自由氢、烷基、氨基取代的烷基、环烷基、膦酸酯基和硫代膦酸酯基组成的组；以及X1、X2、…Xn-1各自独立地是具有通式2的饱和或不饱和烃：式2其中，m是1至26的整数；以及Z选自由以下组成的组：其中W选自由氧和硫组成的组；其中X1、X2、…Xn-1的至少一种包含除氢以外的Z，以及其中：R1、R'1、R2、…Rn-1、Rn、R'n中每个，R”和R”'中每个以及Ra、R'a、Rb、R'b、…Rm-1、R'm-1、Rm和R'm中每个独立地选自由氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素、三卤代甲基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、膦酸酯基、磷酸酯基、氧膦基、磺酰基、亚磺酰基、磺酰胺基、酰胺基、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、C-氨基甲酸酯基、N-氨基甲酸酯基、C-硫代羧基、S-硫代羧基和氨基组成的组，或者，可替换地，R1、R'1、R2、…Rn-1、Rn和R'n的至少两个和/或Ra、R'a、Rb、R'b、…Rm-1、R'm-1、Rm和R'm的至少两个形成至少一个四元、五元或六元芳族、杂芳族、脂环族或杂脂环族环；其中所述纤维化是肺纤维化、皮肤纤维化、肾纤维化、囊性纤维化、进行性大块纤维化、肝硬化、脂肪肝炎、非酒精性脂肪性肝病、心内膜心肌纤维化、心房纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、肾源性系统性纤维化、瘢痕疙瘩、关节纤维化、佩罗尼病、迪皮特朗挛缩、粘连性囊炎、或局灶性和节段性肾小球硬化。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物是1-十六烷基-2-(4...

【专利技术属性】
技术研发人员：I·曼德尔，Y·萨勒姆，N·亚考夫，E·布雷特巴特，
申请(专利权)人：脉管生物生长有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列,IL