以膝沟藻毒素治疗伤口的方法技术

本发明专利技术提供含有三环３，４－ｐｒｏｐｉｎｏ－全氢化嘌呤的药物组合物，及其在治疗伤口、肛裂、弛缓不能、上部和下部食道括约肌失调、胃轻瘫、肥厚性幽门狭窄、痔疮、痉挛性肛部痛、肠易激综合征、肌肉痉挛、血管痉挛病、与子宫有关的病症、或膀胱痉挛、Ｏｄｄｉ括约肌功能障碍、和短节段先天性巨结肠中的应用。本发明专利技术还提供将本发明专利技术的组合物局部或注射施用至肌肉或肌肉附近，治疗伤口和肌肉病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有杂环胍型化合物的药物组合物，及其在治疗伤口中的应用。更具体地，本专利技术涉及三环3，4-propino-全氢化嘌呤，及其在治疗伤口中的应用，特别是用于治疗肛裂和其他疾病。
技术介绍
麻痹性贝类中毒(PSP)由藻类毒素的混合物导致，所述藻类毒素与可兴奋细胞中发现的位于电压门控钠通道上的受体位点可逆结合。主要临床症状是急性麻痹性疾病。藻类毒素或蛤蚌毒素由微小的浮游藻类产生。这些毒素聚集在滤食性生物中，如双壳类。食用被藻类毒素污染的贝类在人类中会导致六种疾病PSP，腹泻性贝毒中毒(DSP)，失忆性贝毒中毒(ASP)，神经毒性贝毒中毒(NSP)，雪卡毒素(ciguatera)中毒(CP)和兰细菌(cyanobacterial)中毒(CNP)。引起PSP的藻类毒素有一个共同结构，3，4，6-三烷基(trialquil)四氢嘌呤。二十六个天然产生的藻类毒素已被描述。这些藻类毒素是非蛋白、分子量介于280和450道尔顿之间的低分子量化合物。在贝类提取物中发现的这些藻类毒素中，膝沟藻毒素(gonyautoxin)(GTX)量最大，占总体毒素含量的80％以上。这些藻类毒素的高度毒性是由于对可兴奋细胞中位于电压门控钠通道上的受体位点可逆性结合，因此阻断了钠离子的流入，并防止了神经和肌肉细胞产生动作电位，从而阻断了神经传递并通过呼吸骤停和心血管休克导致哺乳动物死亡。少量应用这些藻类毒素能产生横纹肌的无力性麻痹，时程依赖于剂量。肌张力对于组织康复可能有负影响，并且是确定疤痕形成程度的主要因素之一。外科医生已在寻找减少疤痕过度形成的方法，并通过采取步骤克服肌张力对伤口愈合过程的影响来寻找促进伤口愈合的方法，包括各种缝合技术、类固醇注射、破坏伤口边缘和把切口形成平行于松驰的表皮张力线。肛裂是肛管中的伤口或破裂，可以从皮肤与粘膜交界处延伸至齿状线。这种常见问题导致了相当高的死亡率，在两性中的发生率几乎相等，并且不加以干预难以愈合。典型症状是排便期间或之后疼痛，这种疼痛可能很重并持续数小时。很多情况下，厕纸上可出现鲜血。同完全治愈的动因一样，慢性肛裂的原因不明。这种病症的主要特性，包括好发于后正中线以及在肛裂部位缺少肉芽组织，也没有得到解释。肛门内括约肌的痉挛与肛裂有关。治疗方法集中于缓解括约肌的张力亢进。慢性肛裂的最常见治疗是侧方内括约肌切断术。该手术方法的根本问题在于永久改变了对气体、粘液和粪便的控制。用于暂时产生括约肌切断术作用的药物治疗能降低肛门张力。此类方法包括注射BoTox和局部应用硝酸甘油或硝苯地平药膏。硝酸甘油治疗慢性肛裂，在二至六个月内治愈率为36至60％。安慰剂治疗慢性肛裂的治愈率为50％。用硝酸甘油治疗导致中度至重度头痛，长期治疗(超过三个月)导致MRP降低17至38％，但对MVCP没有显著改变。局部应用硝苯地平，在六周内产生的治愈率为50至94.55。局部应用不产生明显副作用，并将MRP从基线减少了11％，而未导致MVCP有任何改变。在两种药膏治疗中，复发是经常的问题，硝酸甘油治疗的患者有31％的复发率，硝苯地平的患者有42％的复发率。BoTox用在特发性肛裂患者中，两至六个月的治愈率为60至96％。治愈率与用药剂量有关，使用两种剂量的Botox能产生96％的治愈。该治疗导致所有患者在注射后5天的肛门张力降低。注射BoTox两个月后，MRP降低28.4％，MVCP没有明显改变。BoTox治疗可产生3个月以上的化学去神经作用，以及10％的暂时性大便失禁和20％的复发率。对于伤口愈合和/或降低疤痕组织形成，一直存在着安全、有效和可以长期治疗的需求。专利技术概述根据本专利技术的目的，提供了应用麻痹性贝类毒素的新方法。本专利技术的一个方面，提供了以包含一种或多种三环3，4-propino-全氢化嘌呤的本专利技术组合物治疗伤口的方法。本专利技术的另一个方面，提供了治疗肛裂的方法。本专利技术的另一个方面，在本专利技术的方法及本专利技术组合物中，与有效量的另一种神经毒素和/或局部麻醉剂合用。专利技术详细描述根据本专利技术，已发现包含杂环胍型化合物，更具体为三环3，4-propino-全氢化嘌呤的组合物，能用于某些临床应用，以避免或最小化对手术的需求，或者防止发生副作用、过敏、免疫注射或血肿，或使其最小化。某些方面，本专利技术部分基于减少或消除通过肌肉对伤口发挥作用的张力。某些方面，本专利技术部分基于由本专利技术各种方法中的某些杂环胍类化合物提供的、令人惊异的持久作用。某些方面，本专利技术依赖于给药化学去神经剂(chemodenervatingagent)，松弛或麻痹能施加张力的肌肉，从而提供改进的伤口愈合或肌肉相关病症的治疗。其他优势，如出人意料的持久作用，以及避免采取其他措施降低肌张力的能力，已被本专利技术的某些方面所认识。在详细描述本专利技术之前，应认识到本专利技术并不局限于特定给药系统、装置的结构、增强剂或载体。还要认识到本文所用的术语仅为了描述具体实施方式的目的，不是为了限定。必须要注意，本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括复数的指示物，除非文中另有明确指示。因此，举例来说，提到“一种药学活性剂”包括两种或多种活性剂的混合物，提及“一种增强剂”包括两种或多种增强剂，等等。在描述和主张本专利技术中，下列术语将根据以下表述的定义使用。术语“处理”和“治疗”用于本文指减少症状的严重度和/或频率、消除症状和/或潜在病因、预防症状出现和/或其潜在病因以及伤害的改善或纠正。本方法的“处理”患者，作为用在本文的术语，因而涵盖了在易感个体中预防一种或多种症状或者潜在病因，以及在出现临床症状的个体中治疗一种或多种症状或者潜在病因。术语“活性”、“活性剂”、“药物”和“药学活性剂”本文可交互使用，指诱导所需作用的化学物质或化合物，并包括有治疗作用、预防作用、或美容作用的药剂。还包括这些化合物的衍生物、代谢物和类似物，或者特别提及的也能引起所需作用的化合物的类别。“治疗有效”量意即活性剂的无毒但充分的量，以提供所需的治疗作用。“经皮”给药意即给药到个体的皮肤表面，致使药物通过皮肤组织进入个体血流，从而产生全身作用。术语“经皮”旨在包括“经粘膜”给药，即，给药药物到个体的粘膜(如，舌下，口腔，阴道，直肠)表面，使药物通过粘膜组织进入个体血流。术语“局部用药”采用了其传统意思，意即药学活性剂局部给药至皮肤或粘膜，举例的正如在各种皮肤病症的治疗中。局部给药，与经皮给药相反，提供的是局部的而不是全身的作用。除了其他的明指或暗示，术语“局部给药”和“经皮给药”可交互使用。如本文所用，“有效量”是指足以干扰神经元传递的量，干扰神经元传递的方法是通过至少部分阻断神经肌肉板中神经递质乙酰胆碱的突触前释放，从而干扰传递，麻痹肌肉并防止其收缩，或使收缩的肌肉松弛。给药量以活性单位计。一个活性单位对应的本专利技术的组合物的量，必须阻断20克重的CF1白化症小鼠或BALB-C种系小鼠的腿部股二头肌的肌肉收缩达1.5至2.0小时。毒素经肌内注射到小鼠右腿的股二头肌，体积为0.5ml。左腿用作对照。为了测定用于每个剂量的毒素量，可以执行高效液相色谱(HPLC)分析并联用荧光检测(HPLC-FLD)。该方法可在任何混合物、提取物或药学制剂中测定每种毒素的质量。本文所用的“载体”或“媒介物”指适于经皮给药的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种促进伤口愈合的方法，包括给需要这种治疗的患者施以足量组合物的步骤，所述组合物包含至少一种下式（Ⅰ）代表的三环３，４－ｐｒｏｐｉｎｏ－全氢化嘌呤：　　　　＊＊＊　　式（Ⅰ）　　　　其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［５］独立选自－Ｈ和－ＯＨ；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立选自－Ｈ和－ＳＯ↓［３］；Ｒ↓［４］选自－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＯＯＮＨ↓［２］、－ＣＯＯＮＨＳＯ↑［－］↓［３］和－ＣＯＯＣＨ↓［３］，条件是Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］的其中之一必须为－ＳＯ↑［－］↓［３］，或者Ｒ↓［４］必须为－ＣＯＯＮＨＳＯ↑［－］↓［３］，和药学可接受的载体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：内斯特安东尼奥拉戈斯威尔逊，
申请(专利权)人：菲特托克斯有限公司，
类型：发明
国别省市：BM[百慕大]