【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及在生理pH值下可溶并具有延长的作用特性的新型人胰岛素衍生物。 本专利技术还涉及提供这类衍生物的方法、含有它们的药物组合物、使用本专利技术的胰岛素衍生 物治疗糖尿病和高血糖的方法以及这类胰岛素衍生物在治疗糖尿病和高血糖中的应用。
技术介绍
目前，对糖尿病，包括1型糖尿病和2型糖尿病的治疗越来越依赖于所谓的强力胰 岛素治疗。按照该方案，每天用多次胰岛素注射治疗患者，包括每天使用长效胰岛素注射一 次或两次，以便覆盖基本胰岛素需求，并补充以大量浓注快速起效的胰岛素以覆盖与膳食 相关的胰岛素需求。长效胰岛素组合物在本领域中是众所周知的。因此，一种主要类型的长效胰岛素 组合物包括胰岛素晶体或非晶形胰岛素的可注射的水性混悬液。在这些组合物中，所用的 胰岛素化合物一般为鱼精蛋白胰岛素、锌胰岛素或者精蛋白锌胰岛素。应用胰岛素混悬液有某些缺陷。因此，为了保证精确给药，必须通过适度振摇使胰 岛素颗粒均勻混悬，然后才从小瓶中抽取或从药筒放出确定体积的混悬液。此外，就胰岛素 混悬液的储存而言，必须将温度保持在比胰岛素溶液更窄的范围内以避免形成块或凝固。尽管先前认为鱼精蛋白是非免疫原性的，但是目前已证明鱼精蛋白在人体内可能 是免疫原性的，且其在医疗目的中的应用可能导致抗体形成。此外，已有证据表明鱼精蛋 白-胰岛素复合物自身为免疫原性的。因此，对某些患者而言，必须避免使用含有鱼精蛋白 的长效胰岛素组合物。另一种类型的长效胰岛素组合物为具有低于生理pH的pH值的溶液，在注射该溶 液时，胰岛素将因PH值升高而从其中沉淀。使用这些溶液的缺陷在于注射时组织中形成的 沉淀的颗粒大...
【技术保护点】
胰岛素衍生物及其任意的Ｚｎ↑［２＋］复合物，该胰岛素衍生物是在母体胰岛素Ｂ链Ｎ－末端氨基酸残基的α－氨基处或者在Ｂ链上存在的Ｌｙｓ残基的ε－氨基处连接了侧链的天然存在的胰岛素或其类似物，该侧链具有如下一般通式： －Ｗ－Ｘ－Ｙ－Ｚ 其中Ｗ为： .在侧链上带有羧酸基团的α－氨基酸残基，该残基以其羧酸基团之一和母体胰岛素Ｂ链Ｎ－末端氨基酸残基的α－氨基或者母体胰岛素Ｂ链上存在的Ｌｙｓ残基的ε－氨基一起形成酰胺基； .由彼此通过酰胺键连接的２、３或４个α－氨基酸残基组成的链，该链通过酰胺键与母体胰岛素Ｂ链的Ｎ－末端氨基酸残基的α－氨基或者与母体胰岛素Ｂ链上存在的Ｌｙｓ残基的ε－氨基相连接，Ｗ的氨基酸残基选自带有中性侧链的氨基酸残基和在侧链上带有羧酸基团的氨基酸残基组成的组，使得Ｗ具有至少一个在侧链上含有羧酸基团的氨基酸残基；或 .Ｘ与母体胰岛素Ｂ链Ｎ－末端氨基酸残基的α－氨基或者与母体胰岛素Ｂ链上存在的Ｌｙｓ残基的ε－氨基之间的共价键； Ｘ为： .－ＣＯ－；.－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＯ－； .－Ｎ（ＣＨ↓［２］ＣＯＯＨ）ＣＨ↓［２］ＣＯ－；.－Ｎ（ＣＨ↓［２］ＣＯＯＨ）ＣＨ↓［２］...
【技术特征摘要】
DK 2003-8-5 PA200301129;US 2003-8-14 60/495,451胰岛素衍生物及其任意的Zn2+复合物，该胰岛素衍生物是在母体胰岛素B链N 末端氨基酸残基的α 氨基处或者在B链上存在的Lys残基的ε 氨基处连接了侧链的天然存在的胰岛素或其类似物，该侧链具有如下一般通式 W X Y Z其中W为·在侧链上带有羧酸基团的α 氨基酸残基，该残基以其羧酸基团之一和母体胰岛素B链N 末端氨基酸残基的α 氨基或者母体胰岛素B链上存在的Lys残基的ε 氨基一起形成酰胺基；·由彼此通过酰胺键连接的2、3或4个α 氨基酸残基组成的链，该链通过酰胺键与母体胰岛素B链的N 末端氨基酸残基的α 氨基或者与母体胰岛素B链上存在的Lys残基的ε 氨基相连接，W的氨基酸残基选自带有中性侧链的氨基酸残基和在侧链上带有羧酸基团的氨基酸残基组成的组，使得W具有至少一个在侧链上含有羧酸基团的氨基酸残基；或·X与母体胰岛素B链N 末端氨基酸残基的α 氨基或者与母体胰岛素B链上存在的Lys残基的ε 氨基之间的共价键；X为· CO ；· CH(COOH)CO ；· N(CH2COOH)CH2CO ；· N(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2CO ；· N(CH2CH2COOH)CH2CH2CO ； N(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CO ；· NHCH(COOH)(CH2)4NHCO ；· N(CH2CH2COOH)CH2CO ；或· N(CH2COOH)CH2CH2CO ；a)当W为氨基酸残基或氨基酸残基链时，上述X的基团通过来自加下划线的羰基碳的键与W上的氨基形成酰胺键，或b)当W为共价键时，上述X的基团通过来自加下划线的羰基碳的键与母体胰岛素B链上的N 末端α 氨基或者与母体胰岛素B链上存在的Lys残基的ε 氨基形成酰胺键；Y为· (CH2)m ，其中m为6 32的整数；·二价烃链，其中含有1、2或3个 CH＝CH 基团和大量足以在链上获得10 32个碳原子总数的 CH2 基团；·通式 (CH2)vC6H4(CH2)W 的二价烃链，其中v和w为整数或其中之一为0，使得v与w之和在6 30的范围；且Z为· COOH；· CO Asp；· CO Glu；· CO Gly；· CO Sar；· CH(COOH)2；· N(CH2COOH)2；· SO3H；或· PO3H；条件是当W为共价键且X为 CO 时，Z不是 COOH。2.权利要求1的胰岛素衍生物，其中侧链-W-X-Y-Z与母体胰岛素B链的N-末端氨基 酸残基的α-氨基连接。3.权利要求1的胰岛素衍生物，其中侧链-W-X-Y-Z与母体胰岛素B链上存在的Lys残 基的ε-氨基连接。4.权利要求1-3中任意一项的胰岛素衍生物，其中W为共价键。5.权利要求1-3中任意一项的胰岛素衍生物，其中W为有4-10个碳原子的α-氨基酸 残基。6.权利要求5的胰岛素衍生物，其中W选自α-Asp、β -Asp、α -Glu、y _Glu、α -hGlu 和δ-hGlu组成的组。7.权利要求1-3中任意一项的胰岛素衍生物，其中W为由两个α-氨基酸残基组成的 链，在这两个α “氨基酸残基之中，其一带有4-10个碳原子和游离的羧酸基团，而另一个带 有2-11个碳原子，但不含游离羧酸基团。8.权利要求7的胰岛素衍生物，其中W选自α-As p-Gly, Gly- α -Asp、β -Asp-Gly、 Gly-β-Asp, α-Glu-Gly、Gly-α-Glu、y-Glu-Gly, Gly-y-Glu, α _hGlu_Gly、 Gly- α -hGlu、δ -hGlu-Gly 和 Gly- δ -hGlu 组成的组。9.权利要求1-3中任意一项的胰岛素衍生物，其中W为由两个α-氨基酸残基组成的 链，这两个α “氨基酸残基独立地有4-10个碳原子且均具有游离羧酸基团。10.权利要求9的胰岛素衍生物，其中W选自下述组中α -Asp-α -Asp ； α-Asp-α -Glu ； α -Asp-α -hGlu ； α-Asp-β -Asp ； α -Asp-y-Glu ； α -Asp-δ-hGlu ；β -Asp- α -Asp ； β -Asp- α -Glu ； β -Asp- α -hGlu ； β -Asp- β -Asp ； β -Asp- y -Glu ； β -Asp-δ-hGlu ；α -Glu- α -Asp ； α -Glu- α -Glu ； α -Glu- α-hGlu ； α -Glu- β -Asp ； α -Glu- γ -Glu ； α -Glu- δ-hGlu ；Y -Glu- α -Asp ； γ -Glu- α -Glu ； γ -Glu- α -hGlu ； γ -Glu- β -Asp ； γ -Glu- γ -Glu ； Y -Glu- δ-hGlu ；α -hGlu-α -Asp ； α -hGlu-α -Glu ； α -hGlu-α -hGlu ； α -hGlu-β -Asp ； α -hGlu-γ -Glu ； α -hGlu-δ-hGlu ；δ -hGlu-α -Asp ； δ -hGlu-α -Glu ； δ -hGlu-α -hGlu ； δ -hGlu-β -Asp ； δ-hGlu-γ -Glu ；禾口δ-hGlu-δ-hGlu。11.上述权利要求中任意一项的胰岛素衍生物，其中X为-CO-或-CH(COOH)CO-。12.权利要求1-10中任意一项的胰岛素衍生物，其中X为 -N(CH2COOH) CH2CO-； -N (CH2COOH) CH2CON (CH2COOH) CH2CO-；...
【专利技术属性】
技术研发人员：I约纳森，T赫格延森，S哈韦伦德，U里贝尔马德森，TM塔格莫塞，P马德森，
申请(专利权)人：诺沃挪第克公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]
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