１３（１８）－烯齐墩果烷型五环三萜及其衍生物的制备制造技术

本发明专利技术涉及药学领域，具体涉及由通式Ｉ所示的１２－烯齐墩果烷型五环三萜及其衍生物制备通式ＩＩ所示的１３（１８）－烯齐墩果烷型五环三萜及其衍生物或其药学可接受的盐或酯的合成方法。Ｒ１－９的定义见说明书。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药学领域，具体涉及由12-烯齐墩果烷型五环三萜及其衍生物制备 13 (18)-烯齐墩果烷型五环三萜及其衍生物或其药学上可接受的盐或酯的制备方法。本发 明还提供了一些新型的13(18)-烯齐墩果烷型五环三萜及其衍生物和它们药学上可接受 的盐或酯。
技术介绍
12-烯齐墩果烷型五环三萜是一种重要的天然产物，广泛存在于各种植物中。其 中有许多化合物具有广泛、重要的生物活性。如齐墩果酸(oleanolic acid)是很多中药的 有效成分，如女贞子、刺五加、养心草等，也广泛存在于保健食品中，如山楂、油橄榄、木 瓜等。齐墩果酸及其衍生物已被报道具有多种重要生物活性，如抗炎、保肝、抗病毒、抗菌、 降血糖、降血脂、抗氧化、免疫调节等。并且齐墩果酸作为保肝的非处方药物在中国已经使 用了二十多年。齐墩果酸的一些衍生物，如⑶DO-Me也已经作为抗癌药物进入二期临床研18-烯齐墩果烷型五环三萜在自然界中也较为常见，如模绕酸(morolic acid)也 是一种天然产物，有报道具有细胞毒、抗疱疹病毒、抗艾滋病毒以及抗炎活性。并且其衍生 物具有更好的抗艾滋病毒活性，甚至对临床上蛋白激酶抑制剂具有耐药性的病毒株也有很 好的抑制活性。更为突出的是五环三萜类化合物的抗艾滋病毒的机制不同于目前的临床药 物。13(18)-烯齐墩果烷型五环三萜在自然界中的含量相对较少，相关的提取及活性 报道也非常少。作为12-烯齐墩果烷型五环三萜和18-烯齐墩果烷型五环三萜的双键位置 异构体，13 (18)-烯齐墩果烷型五环三萜的结构与前两类天然产物极其相似，因而很可能具 有类似甚至更好的生物活性，从而在药品、保健品、美容产品或其他方面具有潜在的巨大应 用价值。但是目前为止并无13 (1 -烯齐墩果烷型五环三萜及其衍生物的半合成方法报 道，其植物来源也极其有限。
技术实现思路
本专利技术提供了一种能够从易得的通式I所示的12-烯齐墩果烷型五环三萜或其衍 生物制备通式II所示的13 (18)-烯齐墩果烷型五环三萜及其衍生物或其药学上可接受的 盐或酯的方法。权利要求1.在酸性条件下由通式I所示的12-烯齐墩果烷型五环三萜及其衍生物制备通式H所 示的13 (18)-烯齐墩果烷型五环三萜及其衍生物和它们药学上可接受的盐或酯的方法其中队独立代表氢、ORltl、Mffiltl、N(R11) 2、SO2NH2, NHORltl、NH2NHR10 ;R2 独立代表氢、OR10、 NHRltl、N (R11) 2、SO2NH2, NHOR10, NH2NHR10 ；或者 R1 与 R2 一起代表 0 或 NOR10 ；R3 独立代表氢、ORltl、NHRltl、N(R11) 2、SO2NH2、NHORltl、NH2NHR10 ； R4 独立代表氢、ORltl、NHR10、 N (R11) 2, SO2NH2, NHOR10, NH2NHR10 ；或者民与 R4 —起代表 0 或 NORltl ;R5 独立代表氢、OIiic^NHR10、 N(R11)2, S02NH2,NH0R10, NH2NHR10 ;R6 独立代表氢、OR10、NHR10, N(R11)2, S02NH2,NH0R10,NH2NHR10 ； 或者 & 与 & 一起代表 0 或 NORltl ;R7 独立代表氢、OIiic^NHRici、N (R11) 2、SRNH2、NHORltl、NH2NHR10、 0、NOR10 ;R8 独立代表氢、OR10, NHR10^N(R11)2, SO2NH2, NHOR10, NH2NHR10, 0、NOR10 ； R9 代表 CH3、CH2OR10, COOR11, CONHR10, CON (R11) 2、NHR10 ； R1。代表氢或 Rn、R11CO, R11SO2 ；R11代表1 10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基；X 代表2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于所使用的酸性试剂可以是各种有机酸或 无机酸，包括盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、甲酸、醋酸、三氟醋酸、硝酸、硼酸、甲磺酸、 对甲苯磺酸、苯甲酸、草酸、酒石酸、取代酒石酸、三氯化铝、三氯化铁、二氯化铁、氯化锡、磷 钼酸、磷钨酸或十钼二钒磷酸；或是将上述酸吸附于载体上制备成的固体酸；也可以是高 岭土、各种经过化学处理的高岭土、各种膨润土、各种经过化学处理的膨润上、各种蒙脱土、 各种经过化学处理的蒙脱土、各种沸石、各种经过化学处理的沸石、各种分子筛、各种经过 化学处理的分子筛等固体酸；也可以是各种阳离子交换树脂；也可以是上述各种酸性试剂 任选组成的混合物。3.根据权利要求1的制备方法，其特征在于酸性试剂是各种固体酸，包括高岭土、各 种经过化学处理的高岭土、各种膨润土、各种经过化学处理的膨润土、各种蒙脱土、各种经 过化学处理的蒙脱土、各种沸石、各种经过化学处理的沸石、各种分子筛、各种经过化学处 理的分子筛或各种阳离子交换树脂；所采用的固体酸还可以是盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢 氟酸、甲酸、醋酸、三氟醋酸、硝酸、硼酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、草酸、酒石酸、取代酒 石酸、三氯化铝、三氯化铁、二氯化铁、氯化锡、磷钼酸、磷钨酸或十钼二钒磷酸吸附于载体上所制备形成的固体酸；或是上述各种固体酸性试剂任选组成的混合物。4.根据权利要求1的制备方法，其特征在于酸性试剂是高岭土、各种经过化学处理的 高岭土、各种膨润土、各种经过化学处理的膨润土、各种蒙脱土、各种经过化学处理的蒙脱 土、各种沸石、各种经过化学处理的沸石、各种分子筛、各种经过化学处理的分子筛、各种阳 离子交换树脂或上述各种酸性试剂任选组成的混合物。5.根据权利要求1的制备方法，其特征在于酸性试剂是各种膨润土、各种经过化学 处理的膨润土、各种蒙脱土或各种经过化学处理的蒙脱土，它们包括膨润土、钠基膨润 土、氢基膨润土、钙基膨润土、钾基膨润土、蒙脱土、蒙脱土 K10、蒙脱土 KSF、氢基蒙脱土 (Η-Mont.)、钠基蒙脱土、钾基蒙脱土或钙基蒙脱土。6.根据权利要求1的制备方法，其特征在于酸性试剂与原料的重量比为0.01 100 Io7.根据权利要求1的制备方法，其特征在于反应溶剂为水、苯、甲苯、氯仿、正己烷、环 己烷、二氯甲烷、1，2- 二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、 甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜，或者用这些溶剂任选组成的混 合溶剂。优选二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、甲苯或氯仿。8.根据权利要求1的制备方法，其特征在于反应温度为-20°C-170°C。优选反应温度 范围为 20°C -80°C。9.通式III所示的13(18)-烯齐墩果烷型五环三萜及其药学上可接受的盐或酯，其 中，R1 &和&的定义如前所述。但式III不包括δ -齐墩果酸(δ -oleanolic acid)、 δ -香树素(δ -amyrin)、δ -高根二酉享(δ -erythrodiol)、Centellasapogenol Α(2 α， 3 β，23-三羟基-13 (18)-烯齐墩果酸)和其它已知化合物。10.权利要求9的化合物，其特征在本文档来自技高网...

【技术保护点】
在酸性条件下由通式Ⅰ所示的１２－烯齐墩果烷型五环三萜及其衍生物制备通式Ｈ所示的１３（１８）－烯齐墩果烷型五环三萜及其衍生物和它们药学上可接受的盐或酯的方法：＊＊＊其中Ｒ↓［１］独立代表氢、ＯＲ↓［１０］、ＮＨＲ↓［１０］、Ｎ（Ｒ↓［１１］）↓［２］、ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］、ＮＨＯＲ↓［１０］、ＮＨ↓［２］ＮＨＲ↓［１０］；Ｒ↓［２］独立代表氢、ＯＲ↓［１０］、ＮＨＲ↓［１０］、Ｎ（Ｒ↓［１１］）↓［２］、ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］、ＮＨＯＲ↓［１０］、ＮＨ↓［２］ＮＨＲ↓［１０］；或者Ｒ↓［１］与Ｒ↓［２］一起代表Ｏ或ＮＯＲ↓［１０］；Ｒ↓［３］独立代表氢、ＯＲ↓［１０］、ＮＨＲ↓［１０］、Ｎ（Ｒ↓［１１］）↓［２］、ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］、ＮＨＯＲ↓［１０］、ＮＨ↓［２］ＮＨＲ↓［１０］；Ｒ↓［４］独立代表氢、ＯＲ↓［１０］、ＮＨＲ↓［１０］、Ｎ（Ｒ↓［１１］）↓［２］、ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］、ＮＨＯＲ↓［１０］、ＮＨ↓［２］ＮＨＲ↓［１０］；或者Ｒ↓［３］与Ｒ↓［４］一起代表Ｏ或ＮＯＲ↓［１０］；Ｒ↓［５］独立代表氢、ＯＲ↓［１０］、ＮＨＲ↓［１０］、Ｎ（Ｒ↓［１１］）↓［２］、ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］、ＮＨＯＲ↓［１０］、ＮＨ↓［２］ＮＨＲ↓［１０］；Ｒ↓［６］独立代表氢、ＯＲ↓［１０］、ＮＨＲ↓［１０］、Ｎ（Ｒ↓［１１］）↓［２］、ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］、ＮＨＯＲ↓［１０］、ＮＨ↓［２］ＮＨＲ↓［１０］；或者Ｒ↓［５］与Ｒ↓［６］一起代表Ｏ或ＮＯＲ↓［１０］；Ｒ↓［７］独立代表氢、ＯＲ↓［１０］、ＮＨＲ↓［１０］、Ｎ（Ｒ↓［１１］）↓［２］、ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］、ＮＨＯＲ↓［１０］、ＮＨ↓［２］ＮＨＲ↓［１０］、Ｏ、ＮＯＲ↓［１０］；Ｒ↓［８］独立代表氢、ＯＲ↓［１０］、ＮＨＲ↓［１０］、Ｎ（Ｒ↓［１１］）↓［２］、ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］、ＮＨＯＲ↓［１０］、ＮＨ↓［２］ＮＨＲ↓［１０］、Ｏ、ＮＯＲ↓［１０］；Ｒ↓［９］代表ＣＨ↓［３］、ＣＨ↓［２］ＯＲ↓［１０］、ＣＯＯＲ↓［１１］、ＣＯＮＨＲ↓［１０］、ＣＯＮ（Ｒ↓［１１］）↓［２］、ＮＨＲ↓［１０］；Ｒ↓［１０］代表氢或Ｒ↓［１１］、Ｒ↓［１１］ＣＯ，Ｒ↓［１１］ＳＯ↓［２］；Ｒ↓［１１］代表１～１０个碳的非取代的或Ｘ取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基；Ｘ代表Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］、ＣＦ...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：孙宏斌，张璞，郝佳，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]