本发明专利技术提供在多种治疗方案中通过联合施用铂抗癌药物吡铂和西妥昔单抗、５－ＦＵ和甲酰四氢叶酸治疗转移性结直肠癌的方法。本发明专利技术还提供吡铂联合西妥昔单抗、５－ＦＵ和甲酰四氢叶酸来治疗转移性结直肠癌的用途。本发明专利技术还提供适于联合施用吡铂和西妥昔单抗的药盒。以及，提供为患有包括ＥＧＦＲ的癌症的患者确定剂量方案的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
在美国，结直肠癌仍然是癌症相关死亡的第二大常见原因，也是其它国家癌症 相关死亡的重要原因^几十年来，批准用于治疗结直肠癌的化疗药物只有5-氟尿嘧啶 (5-FU)，它仍然是大多数晚期疾病患者的一线化疗方案的主要药物。然而，过去的十年中在 转移性结直肠癌(mCRC)治疗方面已取得了很大进展，包括几种新型治疗剂包括伊立替康 (irinotecan)、奥沙利钼(oxaliplatin)、卡培他滨(capecitabine)以及最近的西妥昔单 抗(cetuximab)和贝伐单抗(bevacizumab)的批准2’3。重要的是，已经设计出使用这些药物 的多种新的化疗方案，这导致响应率提高以及晚期疾病患者的进展时间和中位存活期不断 增加2’3。对于作为单药疗法的5-FU/甲酰四氢叶酸、伊立替康、奥沙利钼的响应率低(分别 是23 %，18 %和12 % )，无进展的存活期短(分别是中位4. 0、4. 3和4. 0个月)，中位存活期 也短，大约(分别是12、12和14.5个月)4。随着使用依立替康和奥沙利钼的基于5-FU的联 合化疗方案“FOLFOX方案”的引入，响应率显著提高，据报道，响应率高达64% (F0LF0X7)， 在一些报道中，进展时间从8. 9到12. 3个月，中位存活期现已接近大约20个月2_4。然而遗憾的是，这些更新的组合化疗方案具有提高的毒性。含伊立替康的方案与 严重腹泻和其它胃肠道毒性有关，而那些含有奥沙利钼的方案与神经毒性有关2_1(1。观察到 的神经毒性有两种类型第一种，累积的以及经常是伴有可干扰功能的感觉异常的剂量限 制性感觉丧失，第二种，限制患者接受FOLFOX方案的不适的冷敏感性7_1(1。吡钼(picoplatin)是钼类似物，在临床前研究中已经证明其在体外和5-FU有协 同作用，并已经在多种癌症中进行了广泛的1期和2期测试"_22。像其它钼类似物一样， 吡钼通过在DNA中形成干扰导致细胞死亡的DNA复制和转录的共价交联而引起细胞死亡。 顺钼(首个钼类似物)是在约20年前引入的，目前仍然广泛使用。顺钼批准之后是卡钼 (Carboplatin)的批准，最近批准了奥沙利钼。使用钼类似物的治疗受其毒性限制。而神经毒性和肾毒性是顺钼治疗后观察到的 主要剂量限制性毒性(dose limiting toxicity，DLT)，骨髓抑制是卡钼治疗之后最显著的 毒性。已知卡钼会引起导致骨髓恢复缓慢的累积的剂量相关毒性。有大量文献证明用奥沙 利钼治疗的患者中具有外周神经毒性。在吡钼的动物实验或临床试验中，尚未见报道与早 期钼类似物相关的不可接受的肾毒性、耳毒性和神经毒性"’19_22。7钼类似物的效力也受几种(内在的或获得性的)抗性机制的限制，包括受损的细 胞摄取、硫醇类导致的细胞内失活、以及增强的DNA修复和/或提 高的对钼-DNA加合物的耐受性23。临床前研究表明，吡钼可以克服这三种抗性机制。这已 在体外通过利用表现出顺钼抗性的人卵巢癌异种移植肿瘤模型得以证明13_17。具有对奥沙 利钼的诱导抗性的几种人卵巢和结肠细胞系保留了对吡钼的敏感性16_18。在1期研究中，可耐受的副作用和活动指征见于患有卵巢癌、非小细胞肺癌 (NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、结直肠癌、头颈癌、肾细胞癌、胸腺癌、胰腺癌、胃癌、平滑肌 肉瘤、肝癌、间皮瘤和前列腺癌的患者中24’25。在2期研究中，效力指征见于患有卵巢癌、 NSCLC、SCLC、间皮瘤、前列腺癌和乳腺癌的患者中。西妥昔单抗(cetuximab)是重组人/鼠嵌合表皮生长因子受体(EGFR)单克隆抗 体。美国FDA于2004年二月已经批准，其和伊立替康在基于伊立替康或基于奥沙利钼的化 疗未能改善的患者中联合用于治疗表达EGFR的转移性结直肠癌。还证明西妥昔单抗在治 疗表达EGFR的转移性结直肠癌患者(所述患者耐受基于伊立替康的化疗)中作为单一药 物施用。以Erbitux 的商标名由Bristol-Myers Squibb上市。已知EGFR表达于广泛的癌细胞系中，有报道“表皮生长因子受体(EGFR)、生长因 子受体酪氨酸激酶和/或其同源配体的水平升高已被确定为多种癌症类型的常见成分，且 显示出促进实体肿瘤的生长”。例如见Nicholson RI，Gee JM，Harper ME, “ EGFR and Cancer Prognosis, " Eur. J. Cancer, (Sept.2001)，37Suppl. 4，S9—15。西妥昔单抗已被证明同基于奥沙利钼和伊立替康的方案联合用作治疗转移性结 直肠癌(mCRC)的一线治疗，以及同其它药物联合用于二线治疗或作为单一疗法，例如， 见 J. J. Lee 等，Clin Colorectal Cancer. 2007 ；6Suppl 2 :S42_6 以及 W. Zhang 等，Ann Med. 2006 ；38 :545_51。约40%患有mCRC的患具有K_ras突变，其mCRC不响应表皮生长因子受体(EGFR) 抑制剂如西妥昔单抗和潘尼单抗(panitumumab)。很多在mCRC中的西妥昔单抗-治疗研 究证明，在K-ras突变的阳性mCRC中响应率很低或甚至为0、无进展存活短以及总存活短。 因为经EGFR抑制剂治疗的K-ras野生型CRC患者具有显著更高的客观响应率、提高的无进 展存活和提高的总存活，所以K-ras测试现用于常规临床实践来选择最可能受益于EGFR抑 制剂治疗的mCRC患者子集。考虑到无效药物的副作用和花费，子集选择排除了不太可能响 应EGFR抑制剂的患者。向医学肿瘤学家提供K-ras测试的公司的实例包括例如，见:M.Brink 等，Carcinogenesis. 2003 ；24 :703_10 ；A. Lievre 等，J Clin Oncol. 2008 ；26 :374_9 ；W. De Roock 等，Ann Oncol. 2007，Nov. 12 ；F. Di Fiore 等，Br J Cancer. 2007 ；96 1166-9 ；A. Lievre 等，Cancer Res. 2006 ；66 :3992_5 ；C. S. Karapetis 等，NEJM. 2008 ；359 (N 17) 1757-1765 ；Amado 等，2008American Society of Clinical Oncology GastrointestinalCancers Symposium, Abstract 278。
技术实现思路
本专利技术涉及用吡钼、西妥昔单抗(Erbitux )、以及任选地5-氟尿嘧啶(5-FU) 和甲酰四氢叶酸治疗转移性结直肠癌的方法；涉及吡钼联合西妥昔单抗以及任选地5-FU 和甲酰四氢叶酸来治疗结直肠癌的用途；以及适于联合施用吡钼同西妥昔单抗、5-氟尿嘧8啶和甲酰四氢叶酸的药盒。在多个实施方案中，本专利技术提供治疗结直肠癌的方法，包括向患结直肠癌的患者 施用吡钼、西妥昔单抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸，其中以约2-6周的间隔静脉内 施用5-FU和甲酰四氢叶酸至少两次，在施用氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸时每隔一次随甲酰 四氢叶酸和5-FU施用本文档来自技高网...
【技术保护点】
治疗结直肠癌的方法，包括： 向患结直肠癌的患者施用吡铂、西妥昔单抗、５－氟尿嘧啶（５－ＦＵ）和甲酰四氢叶酸，其中以约２－６周的间隔静脉内施用５－ＦＵ和甲酰四氢叶酸至少两次，在施用所述氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸时每隔一次随甲酰四氢叶酸和５－ＦＵ施用所述吡铂，以及以一周的间隔施用西妥昔单抗至少两次。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗纳德A马特尔，大卫A卡林，
申请(专利权)人：帕纳德制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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