吡铂和贝伐单抗治疗结直肠癌的用途制造技术

本发明专利技术提供在多种治疗方案中通过联合施用铂抗癌药物吡铂和贝伐单抗（Ａｖａｓｔｉｎ）以及任选地５－ＦＵ和甲酰四氢叶酸来治疗转移性结直肠癌的方法。本发明专利技术还提供吡铂联合贝伐单抗以及任选地５－ＦＵ和甲酰四氢叶酸来治疗转移性结直肠癌的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
在美国，结直肠癌仍然是癌症相关死亡的第二大常见原因，也是其他国家癌症相 关死亡的重要原因^几十年来，批准用于治疗转移性结直肠癌(MCRC)的化疗药物只有 5-氟尿嘧啶(5-FU)，它仍然是大多数晚期疾病患者的一线化疗方案的主要药物。然而，过 去的十年中在结直肠癌治疗方面已取得了很大进展，包括几种新型治疗剂包括伊立替康 (irinotecan)、奥沙利钼(oxaliplatin)、卡培他滨(capecitabine)以及最近的西妥昔单 抗(cetuximab)和贝伐单抗(bevacizumab)的批准2’3。重要的是，已经设计出使用这些药物 的多种新的化疗方案，这导致响应率提高以及进展时间和晚期疾病患者的中位存活期不断 增加2’3。对于作为单药疗法的5-FU/甲酰四氢叶酸、伊立替康、奥沙利钼的响应率低(分别 是23 %，18 %和12 % )，无进展的存活期短(分别是中位4. 0、4. 3和4. 0个月)，中位存活期 也短，大约(分别是12、12和14.5个月)4。随着使用依立替康和奥沙利钼的基于5-FU的联 合化疗方案“FOLFOX方案”的引入，响应率显著提高，据报道，响应率高达64% (F0LF0X7)， 在一些报道中，进展时间从8. 9到12. 3个月，中位存活期现已接近大约20个月2_4。Avastin (贝伐单抗)是一种重组人源化单克隆IgGl抗体，在体外和体内测定系 统中显示，其结合并抑制人血管内皮生长因子(VEGF)的生物活性。贝伐单抗结合VEGF并 阻止VEGF和其内皮细胞表面上的受体(Flt-I和KDR)相互作用。VEGF和其受体的相互作 用在体外血管生成模型中导致内皮细胞增殖和新血管的生成。向裸(无胸腺)小鼠结肠癌 异种移植模型施用贝伐单抗引起微血管生长的减少以及对转移疾病进展的抑制。贝伐单抗含有人框架区以及鼠抗体的互补决定区，其结合VEGF(Presta LG、Chen H、0' Connor SJ、Chisholm V、Meng YG>Krummen L^,Humanization of an anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders. Cancer Res 1997 ；57 :4593_9)。在含有抗生素庆大霉素的营养培养 基中于中国仓鼠卵巢哺乳动物细胞表达系统中生产贝伐单抗，其具有约149千道尔顿的分 子量。顺钼(首个钼类似物)是在约20年前引入的，目前仍然广泛使用。顺钼批准之后 是卡钼(Carboplatin)的批准，最近批准了奥沙利钼。使用钼类似物的治疗受其毒性限制。而神经毒性和肾毒性是顺钼治疗后观察到的主要剂量限制性毒性(dose limiting toxicity，DLT)，骨髓抑制是卡钼治疗之后最显著的 毒性。已知卡钼会引起导致骨髓恢复缓慢的累积的剂量相关毒性。有大量文献证明用奥沙 利钼治疗的患者中具有外周神经毒性。含伊立替康的方案与严重腹泻和其他胃肠道毒性有关，而那些含有奥沙利钼的方 案与神经毒性有关2,。观察到的神经毒性有两种类型第一种，累积的以及经常是伴有可 干扰功能的感觉异常的剂量限制性感觉丧失，第二种，限制患者接受FOLFOX方案的受干扰 的冷敏感性h°。钼类似物的效力也受几种(先天性或获得性)抗性机制的限制，包括受损的细胞 摄取、硫醇类导致的细胞内失活、以及增强的DNA修复和/或提高 的对钼-DNA加合物的耐受性23。临床前研究表明，吡钼可以克服这三种抗性机制。这已在 体外通过利用表现出顺钼抗性的人卵巢癌异种移植肿瘤模型得以证明13_17。
技术实现思路
本专利技术涉及用吡钼、贝伐单抗(Avastin )以及任选地5_氟尿嘧啶和/或甲酰四 氢叶酸治疗结直肠癌的方法；还涉及吡钼联合贝伐单抗(Avastin )以及任选地5-氟尿嘧 啶和/或甲酰四氢叶酸治疗转移性结直肠癌的用途。在多个实施方案中，本专利技术提供治疗结直肠癌的方法，包括向患结直肠癌的患者 施用吡钼、贝伐单抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸，其中以约2-6周的间隔通过静脉 内施用5-FU和甲酰四氢叶酸至少两次，在施用氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸时每隔一次随甲 酰四氢叶酸和5-FU施用吡钼，并且以一周的间隔施用贝伐单抗至少两次。例如，可以以约 60-180mg/m2的剂量，优选约150mg/m2的剂量施用吡钼。例如，5-FU和甲酰四氢叶酸的施用 间隔可以是约两周，吡钼的施用间隔可以是约四周。在多个实施方案中，本专利技术提供治疗结直肠癌的方法，包括向患有结直肠癌的患 者施用有效量的吡钼、贝伐单抗、5-FU和甲酰四氢叶酸的组合，其中以约2-6周的间隔通过 静脉内施用吡钼以及5-FU和甲酰四氢叶酸至少两次，以一周的间隔施用贝伐单抗至少两 次，其中吡钼的施用量低于吡钼的最大耐受剂量。例如，可以以约45-150mg/m2的剂量，优 选约135-150mg/m2的剂量施用吡钼。例如，吡钼、5-FU和甲酰四氢叶酸的施用间隔可以是 约两周。本专利技术的另一个实施方案提供治疗结直肠癌的方法，包括向患有转移性结直肠癌 的患者施用吡钼、贝伐单抗、5-FU和甲酰四氢叶酸，其中以约2周的间隔通过静脉内施用 5-FU和甲酰四氢叶酸，每次施用氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸时，随甲酰四氢叶酸和5-FU施用 吡钼，其中以约45-120mg/m2的剂量施用吡钼，其中以两周的间隔、以约5_25mg/kg的剂量 (优选10mg/kg)的剂量静脉内施用贝伐单抗。在本专利技术的另一个实施方案中，基本上与甲酰四氢叶酸同时施用吡钼，在用5-FU 和甲酰四氢叶酸治疗患者时每隔一次(如每四周)施用吡钼。贝伐单抗与吡钼同时施用， 随后是每两周施用。可以约200-500mg/m2，优选约400mg/m2的剂量施用甲酰四氢叶酸。以 约60-180mg/m2的剂量施用吡钼。每14天以10mg/kg的剂量通过输注施用配制成如上所述 Avastin 溶液的贝伐单抗。以约1000-3000mg/m2的总剂量施用5-FU。甲酰四氢叶酸和 5-FU的优选治疗周期是每两周，吡钼是以每4周施用，如约60-75mg/m2的低剂量(如60mg/m2)，或约 120-180mg/m2(优选约 120_150mg/m2)的高剂量，如约 150mg/m2。本专利技术还提供这样的方法，其包括以包含含有水、渗透压调节剂(tonicity adjuster)和约0. 5mg/ml溶解吡钼的等渗溶液的剂型施用吡钼。根据本文所公开的给药方 案，所述剂型还可包含有效量的溶解的或分散的5-FU和/或甲酰四氢叶酸。所述剂型还不 含防腐剂或抑菌剂。可以施用合适体积的剂型以达到所期望的治疗剂量。所述剂型还可包含含有吡钼溶液的第一容器和含有贝伐单抗溶液的第二容器。这 两个容器还可包含向患者同时施用内容物的装置，例如，所述容器可以是可独立连接至单 一静脉注射管(single intravenous tube)的塑料静脉注射袋(intravenous bag)，从而可 以同时向患者施用各容器的内容物，如，通过一个Y形连接器(Y-Iin本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗结直肠癌的方法，包括：　　向患有结直肠癌的患者施用吡铂、贝伐单抗、５－氟尿嘧啶（５－ＦＵ）和甲酰四氢叶酸，其中以约２－６周的间隔通过静脉内施用５－ＦＵ和甲酰四氢叶酸至少两次，在施用氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸时每隔一次随甲酰四氢叶酸和５－ＦＵ施用吡铂，并且以一周的间隔施用贝伐单抗至少两次。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗纳德A马特尔，大卫A卡林，
申请(专利权)人：帕纳德制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]