芳基砜化合物的制备方法技术

有抗溃疡作用的新砜类化合物（Ｉ）或其盐，Ｒ＋［１］是环乙基，苯基或硝基，Ｃ＋［１＿３］烷基或烷氧基或卤代苯基，Ｒ－［２］－Ｒ－［５］是氢，卤，氰或羧基，Ｒ＋［１］和Ｒ＋［２］可成邻亚苯基并可取代有硝基，Ｃ－［１－３］烷基或烷氧基或卤，Ｘ是氧或亚甲基，Ｙ是－（ＣＨ－［２］）ｎ－或－∴∴∴ＣＨ－ＯＣＯ（ＣＨ－［２］）－［ｍ］ＣＯＯＨ，Ｒ＋［６］是氢，Ｃ－［１－３］烷基，Ｗ－烷氨基烷基或Ｗ－二烷氨基烷基，Ｒ＋［７］是氢，Ｃ－［１－３］烷基，Ｒ＋［６］和Ｒ＋［７］可与Ｎ成环或－Ｎ∴∴∴可成－ＮＮ－Ｒ＋［８］．Ｃ０７Ｄ２７９／１６，Ｃ０７Ｄ３０７／７８，Ａ６１Ｋ３１／３９５，Ａ６１Ｋ３１／３４，Ａ６１Ｋ３１／３８（*该技术在2006年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类新的芳基砜化合物。本专利技术所涉及的芳基砜化合物及其可作药用的加成盐具有优良的抗溃疡作用。到目前为止已经提出各种各样的化合物作为抗溃疡剂。尤其是甲腈米胍（cimetidine），它是一种组胺H2-受体阻滞剂，由于它的优良抗溃疡作用而得到广泛应用。然而，在使用甲腈咪胍时所遇到的某些麻烦问题已经使人感到担忧。（参阅NikkelMedical1984，5，14，P.26-34。）在寻找与迄今所提出的那些抗溃疡剂具有完全不同的化学结构而又具有优良抗溃疡活性的化合物方面，我们进行了广泛的研究，并且已经发现，1-〔4-（甲氨基）-丁氧基〕-2-（苯磺酰基）苯〔Journal    of    Medical    Chemistry，Vol.24，No.2，145-148（1981）〕及其相关化合物具有出乎预料的抗溃疡活性，当把我们的研究扩大到进一步包括不同化合物时，我们就完成了本专利技术。本专利技术提供一类由通式（Ⅰ）代表的芳基砜化合物及其可作药用的盐。-->式中R1是环己基;苯基;或者是被硝基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤原子取代的苯基;R2，R3，R4和R5分别是一个氢原子，一个卤原子，一个氰基或羧基，其中R1和R2可以形成一个邻-亚苯基或是至少被硝基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤原子中的一个取代的邻-亚苯基;X是一个氧原子或一个亚甲基;Y是-（CH2）n-，其中n是整数0、5或6，或者是，其中m是1-3的一个整数;R6是一个氢原子，一个C1-C3烷基，一个ω-烷氨基烷基，其中每个烷基有1-3个碳原子或ω-二烷氨基烷基，其中每个烷基有1-3个碳原子;R7是一个氢原子或一个C1-C3烷基，而R6和R7可以与N一起形成一个环或者是可以形成，其中R8是一个氢原子，一个C1-C3烷基，C1-C3羟烷基或苯基。本专利技术中较好的化合物是通式（Ⅰ）所代表的这样一些化合物：其中R1是环己基;苯基;或是被硝基，C1-C3烷基（如甲基、乙基或丙基等），C1-C3烷氧基（如甲氧基、乙氧基等）以及一个卤原子（如氯、溴等）中至少一个基团取代的苯基;R2是一个氢原子或与R1一起形成一个邻-亚苯基;R3是一个氢原子;一个卤原子（如氯、溴等）;氰基或羧基;R4是氢原子或卤原子（如氯、溴等）;R5是氢原子;X是氧或亚甲基;Y是-（CH2）n-，其中n是整数0，5或6，或是，其中m是1-3的一个整数;R6是一个氢原子，C1-C3烷基（如甲基、-->乙基等）;ω-烷氨基烷基，其中每个烷基有1-3个碳原子（如甲氨基乙基;或ω-二烷氨基烷基，其中每个烷基有1-3个碳原子（如二乙氨基乙基，二甲氨基乙基等）;R7是一个氢原子或C1-C3烷基（如甲基、乙基等）;R6和R7可以形成，其中R8是一个氢原子，C1-C3烷基（如甲基、乙基等），C1-C3羟烷基（如2-羟乙基等）。本专利技术中的更为优良的化合物是通式（Ⅰ）所代表的这样一些化合物：其中R1是环己基;苯基;一个被硝基或甲基取代的苯基;R2是一个氢原子或与R1一起形成一个邻-亚苯基;R3是一个氢原子，一个溴原子或羧基;R4和R5都是一个氢原子，X是一个氧原子;Y是-（CH2）n-，其中n是0，5或6，或者是;R6是一个氢原子，甲基，二甲氨基乙基或甲氨基乙基;R7是一个氢原子或甲基，而可以是4-甲基-1-哌嗪基。本专利技术中最优秀的化合物是如下诸例：5-〔2-（苯磺酰基）苯氧基〕-N-甲基戊胺5-〔2-（苯磺酰基）苯氧基〕-N，N-二甲基戊胺6-〔2-（苯磺酰基）苯氧基〕-N-甲基己胺6-〔2-（苯磺酰基）苯氧基〕-N，N-二甲基己胺5-〔2-（2-甲基苯磺酰基）苯氧基〕-N-甲基戊胺5-〔2-（2-甲基苯磺酰基）苯氧基〕-N，N-二甲基戊胺5-〔2-（2-硝基苯磺酰基）苯氧基〕-N-甲基戊胺5-〔2-（4-硝基苯磺酰基）苯氧基〕-N-甲基戊胺-->5-〔4-溴-2-（苯磺酰基）苯氧基〕-N-甲基戊胺5-〔4-羧基-2-（苯磺酰基）苯氧基〕-N-甲基戊胺2-（3-羧基丙酰氧基）-3-〔2-（苯磺酰基）苯氧基〕-N，N-二甲基丙胺5-〔2-（环己基磺酰基）苯氧基〕-N-甲基戊胺5-〔2-（环己基磺酰基）苯氧基〕-N，N-二甲基戊胺N-〔2-（苯磺酰基）苄基〕-N-甲胺N′-〔2-（苯磺酰基）苄基〕-N，N-二甲基乙二胺N′-甲基-N′-〔2-（苯磺酰基）苄基〕-N-甲基乙二胺1-〔2-（苯磺酰基）苄基〕-4-甲基哌嗪5，5′-二氧化4-（5-二甲氨基戊氧基）硫芴上述芳基砜化合物的酸式加成盐也包括在本专利技术的范围内。这类酸式加成盐的例子是盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，醋酸盐，琥珀酸盐，己二酸盐，丙酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，苯甲酸盐，甲苯磺酸盐，甲磺酸盐等。下面说明来专利技术的化合物的制备方法。用通式（Ⅳ）表示的本专利技术的芳基砜化合物是通过通式（Ⅱ）所表示的ω-卤代烷氧基衍生物与通式（Ⅲ）所表示的胺发生反应而制得的：-->在上述的化学式中，R1-R7的含义与通式（Ⅰ）所规定的相同，n为5或6，而Hal代表一个卤原子。在上述反应中，通常胺的用量至少与ω-卤代烷氧基衍生物是等摩尔的。尽管此反应是在不用溶剂的情况下进行的，但是对此反应是惰性的、可以应用的溶剂包括醚，如二氧六环、四氢呋喃等;酰胺，如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷等;醇，如甲醇、乙醇等;亚砜，如二甲亚砜等;或者是这些溶剂的两种或两种以上的混合物。反应温度没有特殊的限制，但通常用的温度是在室温和150℃之间。为了吸收反应中产生的氯化氢从而促进反应的进行，也可向反应体系中加入碱。便于使用的碱是无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾;也可用叔胺，例如吡啶、三乙胺等。碱的用量通常是所用ω-卤代烷氧基衍生物（Ⅱ）摩尔量的1-5倍。本专利技术的目标化合物ω-氨基烷氧基衍生物（Ⅳ）或是以游离碱的形式，也可以以酸式加成盐的形式得到，视反应条件而定。为了得到所要求的酸式加成盐，可将ω-氨基烷氧基衍生物（Ⅳ）作为游离碱的形式分离出来，然后再使其与所要求的酸接触。以游离碱或以酸式加成盐形式存在的目标化合物ω-氨基烷氧基衍-->生物（Ⅳ）可以用常规的方法，如重结晶法纯化。上述反应的起始物，即ω-卤代烷氧基衍生物（Ⅱ）可以用由通式（Ⅴ）表示的酚衍生物与1，5-二卤代戊烷或1，6-二卤代己烷在碱存在下发生反应而制备。其中R1-R5的含义与通式（Ⅰ）所做的规定相同。ω-卤代烷氧基衍生物（Ⅱ）可以通过酚衍生物（Ⅴ）与不少于等摩尔量的二卤代烷在无溶剂或在惰性溶剂（如苯、甲苯等）存在下并在1-1.5当量的氢氧化钠水溶液和催化量的季铵盐（如溴化四丁铵）存在下，在温度为25-100℃下进行反应而制得。ω-卤代烷氧基衍生物（Ⅱ）也可以通过酚衍生物（Ⅴ）与不少于等摩尔量的二卤代烷在惰性溶剂如酰胺（例如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等），醚（例如二氧六环、四氢呋喃等），芳香烃（例如苯、甲苯等），在1-1.5当量的金属氢化物如氢化钠等，在温度为0-100℃下进行反应而制得。上述反应的起始物酚衍生物（Ⅴ）可以通过下列反应制备：-->在上面的各化学式中，R1-R5的含义与前面通式（Ⅰ）所规定的相同。当R1是被甲基或硝基取代的苯基;苯基或环己基;R3-R5全是氢原子本文档来自技高网...

【技术保护点】
由通式（Ｉ）所表示的芳基砜化合物的制备方法，＊＊＊（Ｉ）其中Ｒ↑［１］是一个环已基，苯基，或被硝基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基或卤原子中至少一个基团取代的苯基，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］，Ｒ↑［ ５］分别为一个氢原子，一个卤原子，一个氰基或羧基，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可以形成一个邻－亚苯基或被硝基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基或卤原子中至少一个基团取代的邻－亚苯基，Ｘ是一个氧原子或一个亚甲基，Ｙ是－（ＣＨ↓［２］）ｎ－，其中ｎ是整数０、５或６，Ｙ或者是＊＊＊，其中ｍ是１－３的一个整数，Ｒ↑［６］是一个氢原子，一个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，一个Ｗ－烷氨基烷基，其中每个烷基具有１－３个碳原子，Ｒ↑［６］或是一个ｗ－二烷氨基烷基，其中每个烷基具有１－３个碳原子，Ｒ↑［７］是一个氢原子或一个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］可以与Ｎ一起形成一个环，或是＊＊＊可以形成＊＊＊，其中Ｒ↑［８］是一个氢原子一个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，一个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］羟 烷基或一个苯基，该方法的特征是，通式（ＩＩ）所表示的卤化物衍生物与通式（ＩＩＩ）代表的胺反应，＊＊＊（ＩＩ）＊＊＊（ＩＩＩ）其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］，Ｒ↑［５］，Ｘ，Ｙ，Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］的含义均与 上面的规定相同，Ｈａｌ代表一个卤原子。...

【技术特征摘要】
JP 1985-3-14 51202/851、由通式(I)所表示的芳基砜化合物的制备方法，其中R1是一个环已基，苯基，或被硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤原子中至少一个基团取代的苯基，R2，R3，R4，R5分别为一个氢原子，一个卤原子，一个氰基或羧基，其中R1和R2可以形成一个邻-亚苯基或被硝基，C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤原子中至少一个基团取代的邻-亚苯基，X是一个氧原子或一个亚甲基，Y是-(CH2)n-，其中n是整数0、5或6，Y或者是，其中m是1-3的一个整数，R6是一个氢原子，一个C1-C3烷基，一个W-烷氨基烷基，其中每个烷基具有1-3个碳原子，R6或是一个w-二烷氨基烷基，其中每个烷基具有1-3个碳原子，R7是一个氢原子或一个C1-C3烷基，R6和R7可以与N一起形成一个环，，其中R8是一个氢原子一个C1-C3烷基，一个C1-C3羟烷基或一个苯基，该方法的特征是，通式(II)所表示的卤化物衍生物与通式(III)代表的胺反应，其中R1，R2，R3，R4，R5，X，Y，R6和R7的含义均与上面的规定相同，Hal代表一个卤原子。2、按照权利要求1规定的方法制备芳基砜化合物，其中R1是一个环己基，苯基或者被硝基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤原子中至少一个基团取代的苯基，R2是一个氢原子或是与R1一起形成一个邻-亚苯基，R3是一个氢原子，一...

【专利技术属性】
技术研发人员：户部昭广，藤森信一郎，山崎智志，管野守，菊本亮二，新田一诚，
申请(专利权)人：三菱化成工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]