新的酰胺药理活性化合物的制备方法技术

从黄皮的叶中小量分离出来通式如下的化合物式中Ｒ－［１］代表氢，一个带有１至１８个碳原子的酰基或两个Ｒ－［１］基一起代表下述基团Ｒ－［２］代表氢或甲基．这些新化合物用来生产组合物，以作治疗急性和慢性病毒性肝炎、肝中毒、缺氧或遗忘症之用．（*该技术在2007年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的酰胺类、它们从芸香科黄皮属(Rutaceae Clausena)植物中的分离、它们的某些衍生物以及它们用于作为抗缺氧和抗遗忘的药物。本专利技术还涉及包括所述酰胺及其衍生物的药用组合物和它们的制备。有人报告芸香科anicata黄皮在非洲的某些地方用作草药(I.Mester等，Planta Medica，32(1)81，1977)。亦曾报告印度黄皮的粗提物具有心血管活性，并从五叶黄皮中分离出二个香豆精衍生物Clausmarins A和B(TDC)，它们在动物实验中显示有解痉的活性(Dhan Praktask等，phytochem.17，1194，1978;Aboo Shoeb等，J.C.S.Chem.Commun.281，1978)。从多种黄皮属植物的根、茎等部分中已分离出约50种成分。其中大多数成分是香豆精、咔唑和萜类的衍生物;至今在黄皮属植物叶中只报告存在有2种直链的羧酸酰胺(S.R.Johns等，Aust.J.Chem.20，2795，1967;Dhan prakash等，Indian.J.Chem.Sect.B 19B(12)，1075，1980)。现在发现黄皮叶中含有新的酰胺。本专利技术是指向通式(Ⅰ)的化合物 式中R1代表氢，一个带有1至18碳原子的酰基或二个R1一起代表下述基团 R2代表氢或一甲基。根据通式(Ⅰ)的较好化合物是那些R1代表氢或一个带有1至4个碳原子的酰基和R2代表氢或甲基的化合物。更好的化合物是那些R1代表氢或乙酰基的化合物。化合物Ⅰ(R1＝H，R2＝CH3)显然是由于两个羟基的相对位置的不同(顺式或反式)而产生的异构体混合物。本专利技术也指向化合物Ⅰ(R1＝H，R2＝CH3)的分离，它包括如下步骤a.黄皮叶用沸水处理，b.向浓缩的水提取液中加入稀酸(例如盐酸)，c.上清液通过一个阳离子交换树脂柱，以其H+型为好，d.树脂用碱处理，最好是氨水，e.树脂用有机溶剂例如乙醚、氯仿、二氯甲烷、C1-C6醇的乙酸酯或C2-C6酮提取，较好是乙醚，f.浓缩的提取物在硅胶或氧化铝柱上进行色谱分离，用氯仿、二氯甲烷、乙醚或氯仿和甲醇混合溶剂为洗脱剂，g.收集和浓缩薄层层析Rf值为0.37的洗出液(硅胶板，氯仿∶甲醇＝91∶3为展开剂)。用上述方法得到的粗产物在醇中，例如甲醇或乙醇中重结晶为宜。按照通式(Ⅰ)，式中R1代表氢的化合物的衍生物，可以通过对其自身用已知的酰化和缩酮化的方法进行合成。本专利技术还涉及含有式(Ⅰ)化合物作为活性成分的药用组合物和药物以及这些组合物的制备。本专利技术也指向式(Ⅰ)化合物作为抗化学中毒的肝保护剂和增加肝脏解毒功能的应用。发现式(Ⅰ)化合物的急性毒性是很低的。在试验肝保护作用时，按照本专利技术这些化合物降低了CCl4中毒小鼠升高的血清转氨酶(SGPT.谷丙转氨酶)。按照本专利技术的药用组合物，可以采用如软膏、凝胶、糊剂、霜剂、喷雾剂(包括烟雾剂)、洗剂、悬浮液、活性成分在水或非水稀释剂之中的溶液和乳剂、糖浆、颗粒或粉剂。组合物最好以无菌的等渗水溶液形式或由本专利技术的一个化合物单独的或其与稀释剂的混合物组成的片剂、胶囊、丸剂和栓剂。用于药用组合物的稀释剂(如颗粒)适于制成片剂、糖衣、胶囊和丸剂，它们包括如下a.填料，如淀粉、蔗糖和硅酸;b.粘合剂，如纤维素衍生物、藻酸盐类、凝胶和聚乙烯吡咯烷酮;c.润湿剂，如甘油;d.崩解剂，如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠;e.吸收促进剂，如季胺化合物;f.表面活性剂，如鲸腊醇;g.吸附载体，如高岭土和皂土;h.滑润剂，如滑石粉，硬脂酸钙和镁，以及固体聚乙二醇类。由本专利技术的药用组合物制成的片剂、糖衣丸、胶囊剂和丸剂，可以具有常规的包衣、包膜和盛有保护性基质，它们可以含有遮光剂。可以制成这样制剂，以便于它们能够在一段时期内仅仅或优先在肠道的一特殊部位释放活性成分。包衣、包膜和保护性基质可以用诸如多聚物或腊来制得。成分也可以和上述的一种或几种稀释剂一起制成微型胶囊包的形式。上述药用组合物和药物的制备，用在该技术中的任一已知方法来进行。例如把活性成分和稀释剂混合制成药用组合物(如颗粒)，然后把这组合物再制成药物(如片剂)。根据本专利技术的药用组合物，较好为含有组合物总重的0.1至99.5%的活性成分，更好为约0.5至95%的活性成分。本专利技术药物更可取的口服剂量为0.001毫克至0.2毫克活性成分。下述实例说明了本专利技术。实例1该式如下的2，3-二羟基-N-甲基-3-苯基-N-(2-苯乙基)-丙酸酰胺的分离 80千克干黄皮叶与水沸腾。水提取液浓缩得18千克糖浆状粗品。16千克的粗糖浆状物用0.06N盐酸(80升)处理，上清液通过一个湿的H+-型阳离子交换树脂(来至48千克的Na+-型阳离子交换树脂)柱。该树脂用去离子水洗，用2%氢氧化铵水溶液(32.2升)处理，最后用乙醚(60升)提取。糖浆状的浓缩的乙醚提取物，在含有它重量20-100倍的硅胶柱上反复层析，用氯仿作洗脱剂。收集浓缩的氯仿提取物在薄层上Rf值为0.37的部份，并浓缩。这样得到的结晶用甲醇重结晶。得11.18克白色针状结晶，熔点145-147℃。〔α〕22-65.8℃(0.19，氯仿)元素分析C18H21NO3的计算值实测值C% 72.24 71.94H% 7.08 7.10N% 4.68 4.46高分辨质谱M+＝299.1483IRνKBrmaxcm-13280(羟基)，3080，3060，3020，1580，1490，750，690(单取代苯)，1620(酰胺羰基)UVλMeOHmaxnm(logε)257(2.80)H1-NMR(CDCl3);化学位移和归属δppm(J，Hz) 氢2.70+2.90(s;s;3H) N-CH32.78(t;J＝6;2H) C6-H3.42(s;2H，加重水后消失) OH3.51(m;2H) C5-H4.35+4.56(d;d;J＝5;1H) C3-H或C4-H4.85(d;J＝5;1H) C3-H或C4-H7.00-7.40(m;10H) 芳香氢13C-NMR CDCl3;化学位移和归属碳 ppm2 173.53 76.34 73.25 51.1+52.07 34.3+35.66 36.0+36.51′ 144.31″ 140.0+140.3其余的10个芳香碳原子 127.1-130.3该化合物与过碘酸反应得苯甲醛，并由其2，4-二硝基苯腙予以鉴定。乙酰化。该化合物在吡啶中用乙酸酐乙酰化得一无定形的乙酰化物。元素分析计算值，C22H25NO35实测值C% 68.93 68.69H% 6.53 6.40N% 3.66 3.95IR，ν膜maxcm-11740(酯C＝O)，1655(酰胺C＝O)，1210(C-O)MS，m/z(%)383(M+，5)，292(M+-91，18)，249(292-43，31)，207(249-43，25)1H-NMR在CDCl3中化学位移和归属δppm(J，Hz) H1.93(两个S，3H) CH3COO-1.952.0本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ｉ）的化合物＊＊＊（Ｉ）其中Ｒ↑［１］代表氢，一个有１－１８碳原子的酰基或两个Ｒ↑［１］基一起代表下述基团＊＊＊Ｒ↑［２］代表氢或甲基。

【技术特征摘要】
GB 1986-1-20 86012581.通式(Ⅰ)的化合物 其中R1代表氢，一个有1-18碳原子的酰基或两个R1基一起代表下述基团 R2代表氢或甲基。2.按照权利要求1的通式Ⅰ化合物，R1代表氢，或一个具有1-4个碳原子的酰基，并且R2代表氢或甲基。3.下式的化合物4.下式的化合物5.按权利要求1的通式Ⅰ(R1＝H，R2＝H或甲基，以甲基为好)的化合物的分离方法，分离方法包括如下步骤a.黄皮的叶用沸水处理，b.向浓缩的水提取液中加入稀酸(如盐酸)，c.上清液通过一个阳离子交换树脂柱，以其H+型为好，d.树脂用碱处理，最好是氨水，e.树脂用有机溶剂提取，例如乙醚...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨明河，陈延镛，刘耕陶，黄量，
申请(专利权)人：拜尔公司，中国医学科学院，
类型：发明
国别省市：DE[德国]