一种注射用乙酰谷酰胺制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种注射用乙酰谷酰胺制剂及其制备方法，其制剂处方如下：乙酰谷酰胺：１２５－２５０ｇ，甘露醇：８００ｇ，注射用水至４０００ｍｌ制成１０００瓶。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药物注射剂，特别涉及。
技术介绍
乙酰谷酰胺为谷氨酰胺的乙酰化物，有改善神经细胞代谢，维持神经应激功能及降低血胺的作用，并能通过血脑屏障。主要用于脑外伤昏迷、肝昏迷、偏瘫、高位截瘫、小儿麻痹后遗症、脑外伤后遗症、智力减退、神经性头痛等。同时，乙酰谷酰胺也可救治氟乙酰胺中毒，治疗氟化物中毒的作用机制，是因为乙酰谷酰胺与氟乙酰胺类毒物的结构相似，乙酰谷酰胺在体内生成的酰胺基因或氟乙酸钠产生的氟乙酸竞争达到解毒的效果，同时它具有改善神经细胞代谢，维持神经应激机能等作用，故可以减少神经系统后遗症的发生。乙酰谷酰胺临床应用极少出现毒副作用。输注乙酰谷酰胺偶可致血压下降。偶有发现乙酰谷酰胺引起过敏性休克的报道。乙酰谷酰胺是有机物，具有半抗原性，长期或间断输注时，药物进入体内后与红细胞膜的蛋白质相结合，形成药物红细胞复合物，具有抗原性，抗原可以刺激抗体，再次输入时，体内的抗体群与具有抗原性的药物红细胞复合物发生反应，导致抗原抗体结合，并激活血清中的补体，产生溶血反应。乙酰谷酰胺致溶血反应临床较少见。经过敏性、溶血性和局部刺激性等试验，自制品无过敏性、无溶血现象，也未见产生局部的刺激性。乙酰谷酰胺临床适应症(1)眩晕症文献报道用乙酰谷酰胺和胞二磷胆碱联用治疗眩晕症可取得良好效果。胞二磷胆碱与乙酰谷酰胺联用治疗眩晕症一般1～7d即可痊愈，复发率低。乙酰谷酰胺能直接通过血脑屏障进入中枢神经系统，可改善神经细胞代谢反应功能，使脑功能得到恢复。对治疗脑性眩晕和外伤后遗症具有很好疗效。另有报道用乙酰谷酰胺治疗美尼尔病，结果显示治疗组和对照组在治疗过程中均未发现明显副作用，治疗组疗效明显优于对照组。(2)脑发育不全李嗣娴等用乙酰谷酰胺及呋喃硫胺头部穴位注射治疗脑发育不全50例，疗效较好。还有报道用头针配合穴位注射治疗脑血管病并发智力障碍，结果显示头针配合穴位注射治疗有醒脑开窍、健脑益髓、提高脑细胞活力、改善脑功能的作用，治疗脑血管病并发智力障碍疗效确切。(3)氟化物中毒用乙酰谷酰胺抢救氟化物中毒30例，全部病例中治逾20例，失望8例，后遗症2例，表现为痉挛性及脑性瘫痪伴智力低下死亡或存活有严重后遗症者为误服量大、年幼儿及未能即时使用乙酰谷酰胺患儿。治疗氟化物中毒的作用机制，是因为乙酰谷酰胺与本类毒物的结构相似，乙酰谷酰胺在体内生成的酰胺基因或氟乙酸钠产生的氟乙酸竞争达到解毒的效果，同时它具有改善神经细胞代谢，维持神经应激机能等作用，故可以减少神经系统后遗症的发生。另有文献结果说明，乙酰谷酰胺救治氟乙酰胺中毒，是即予乙酰谷酰胺的化学结构中含有乙酰胺基团(-CH2CONH2)与乙酰胺的化学结构相似。临床应用，证实疗效确切。由于基层医院大都不备有乙酰胺药品，因此当遇有氟乙酰胺中毒时，不妨以乙酰谷酰胺代替治疗。(4)流行性乙型脑炎朱孝武等对病毒唑联合乙酰谷酰胺治疗乙脑的疗效进行了观察，结果表明乙脑早期联合应用病毒唑和乙酰谷酰胺治疗，能控制病情进一步加重，改善脑功能，促进退热，神志转清，降低中枢性呼衰的发生率与病死率，提高治愈率。(5)脑卒中后遗症用胞二磷胆碱和乙酰谷酰胺治疗脑卒中后遗症，药物或能量合剂分别作为治疗组和对照组，结果表明，两组疗效差异非常显著。近年的研究表明神经功能不全的生化病理是病人大脑皮质和海马中神经递质乙酰胆碱浓度的明显降低，即乙酰胆碱缺乏是神经功能衰退的原因。在神经细胞修复的过程中，卵磷脂和脑磷脂起重要的作用，其含量增加则脑组织的修复加速，而胞二磷胆碱和乙酰谷酰胺均是神经细胞的活化剂，胞二磷胆碱能增强胆碱能神经的功能，并能促进磷脂的生物合成。乙酰谷酰胺能提高高密度脂蛋白的浓度，因此，合用能起相辅相成的作用，加速脑组织的修复。目前乙酰谷酰胺小容量水针剂已有产品上市，但小容量水针剂配方不合理，制剂工艺复杂，产品不稳定，为解决上述问题，同时便于携带和贮存，本专利技术提供了注射用乙酰谷酰胺冷冻干燥粉针剂。
技术实现思路
本专利技术提供一种注射用乙酰谷酰胺冷冻干燥粉针剂，本专利技术的制剂选择甘露醇作为冷冻干燥粉针剂的赋形剂，用它制得的粉针剂形态饱满，成形性好，复溶性好，制品稳定。制剂处方和制备工艺如下乙酰谷酰胺125-250g甘露醇800g注射用水 至4000ml制成1000瓶取甘露醇(注射用)800g，加1000ml注射用水溶解。称取乙酰谷酰胺125-250g溶于以上溶液中。加入活性炭0.1％(w/v)，加热至60℃～80℃，搅拌20分钟，粗滤脱炭，用适量注射用水洗滤器，合并滤液，补加注射用水至3900ml，测定溶液的pH值，必要时用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至5.5～6.0，补加注射用水至全量，测定溶液的pH值和含量，控制pH值在5.5～6.0之间，再在无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤除菌。调整装量，在无菌条件下分装于西林瓶中，每瓶中分装体积相当于含乙酰谷酰胺0.25g，加通气胶塞，冷冻干燥，压塞，加铝盖。检验合格后即得成品。本专利技术的注射用乙酰谷酰胺的处方及工艺是经过筛选得到的，具有优良的特性。以下为筛选过程赋形剂的用量筛选本品冷冻干燥粉针剂处方筛选过程中，首先选择的两个重要物理指标是制品的成形性和复溶性，二者与处方组成和制备工艺关系很大，不同处方和工艺制备的制品，其成形性和复溶性大不一样。处方是决定制品复溶性的重要因素，复溶性还与冻干工艺有关，样品干燥不充分，在复溶时可能溶解较慢，影响临床应用。另外，成形性不但影响制品的外观，也影响着生产厂家的形象，不但如此，良好的成型对制品在运输过程中保持良好的外观具有直接意义。本品冷冻干燥粉针剂处方筛选的另一重要指标是制品的化学稳定性，这是决定制品有效期的直接因素。另外，处方的最低共熔点在很大程度上影响着制剂的生产工艺，也影响制剂的稳定性。由于不同处方其最低共熔点各有不同，预冻所需的温度要求也各不相同，首先以较低的预冻温度制备表1中各处方制品。冷冻箱至预冻温度后-40℃，再将样品置冷冻箱中，待样品冷至预冻温度后，保持冷冻2小时，抽真空，然后在24小时内近线性升温至30℃，再干燥2小时，压塞，即得。所得制品以性状、成形性、复溶性三个参数评价制品处方。评价结果见表1。表1.较低预冻温度初筛制品处方(g/4ml)及考察结果 *复溶性实验是用原液体积的水溶解样品，1分钟内轻摇可全溶即判定复溶性良好。从表1中的结果可见，处方R1和处方R2在成形性不好，因此放弃这两个处方。R5处方其成型性、复溶性都好于其他处方，根据生产实际，我们选择处方R5作为注射用乙酰谷酰胺的最终处方。最低共熔点按以上处方配制药液，用电导率法测定药液的最低共熔点。用电导率仪测定处方的最低共熔点。以干冰-丙酮混合物为冷却剂，将样品置于冷却剂中，插入低温温度计和电导电极。处方的最低共熔点约为-15.4℃。可见本品配制的溶液最低共熔点较高，一般冷冻干燥机均可达到该生产要求。按照一般生产要求，可将冻干机调节至-35℃～-40℃进行预冻。pH值的选择一般情况下，注射剂的PH范围是3.0-8.0，这时对血管的刺激较小。故将PH值定在中间位置4.5-7.0；按配方取主药适量，按溶液20％(W/V)的比例加甘露醇，考察本品pH为4.5，5.5，6.5时样品液的溶解性及冻干后的复溶情况，结果见表2。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种注射用乙酰谷酰胺制剂。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：曾列丹，
申请(专利权)人：曾列丹，
类型：发明
国别省市：13[中国|河北]