有机化合物及其在药物上的应用制造技术

本发明专利技术公开了通式如下的药用化合物。式中的Ｒ＋［１］、Ｒ＋［２］、Ｒ＋［３］、Ｒ＋［４］、Ｒ＋［５］和Ｘ的含义如本发明专利技术说明书及权利要求中所述。Ｃ０７Ｄ２３３／８６，Ｃ０７Ｄ２３３／７２，Ｃ０７Ｄ２４９／１２，Ｃ０７Ｄ２５１／３０，Ｃ０７Ｄ２５７／０４（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机化合物及其在药物上的应用。英国专利2，144，422公开了具有化学式 的一组硫代芳香醇化合物，这些化合物对白三烯受体有拮抗作用，用于应变性障碍的处理。上述化学式中的R1、R2、R3、R4和R5可为各种不同的基团，特别是R1为具有5-30个碳原子的烃基。本专利技术的化合物(包括其盐)的分子式如下 式中的R1为囟代烷基;X为亚烯烃基，R-X-含6-34个碳原子;R2为被下列基团取代的C1-5烷基(ⅰ)可被保护的羧基、腈基、可被保护的四唑基或-CONR′R″(R′和R″各自为氢或C1-4烷基)(ⅱ) (R′和R″各自为氢或C1-4烷基)(ⅲ) (R′、R″和R″′各自为氢或C1-4烷基);或者R2为式 的一组基团(R′为氢或可被保护的氨基酸基团，R″为-OH或可被保护的氨基酸基团);R3、R4和R5各为氢，可被保护的羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、可被保护的四唑基、囟素、三氟甲基、腈基、硝基或-CONR′R″(R′和R″各为氢或C1-4烷基)。如上所述，在证明对白三烯受体的拮抗作用的试验中，本专利技术化合物的未保护形式显示了药理活性，并且也指出了能处理应变性障碍以及相关的障碍的应用。在上述通式中，R1为囟代烷基，例如囟代C1-10烷基，最好是囟代C1-4烷基;C1-4烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等，烷基上的一个、多个或全部氢原子可被囟原子特别是氟、氯或溴原子所取代。囟代C1-4烷基之例包括-CF3，-CHF2，-CH2F，CCl3，-CHCl2，-CBr3，-CHBr2，-CHClCF3，-CCl2CF3，-CHBrCF3，-CBr2CF3，-CF2CHF2，-CF2CH2F，-CF2CHCl2，-CF2CHCl2，-CF2CCl3，-CF2CHBr2，-CHFCH2F，-CHFCHF2，-CHFCHBr2，-CFClCH2F，-CFClCHF2，-CFClCF2Br，-(CF2)7CF3，-CH(CF3)2和-C(CF3)3.优先选择的是式-CX3和-CX2CX3(X分别为选自氟、氯和溴的囟原子)的一组基团。R1的末端碳原子上最好至少有一囟原子并且最好是囟代甲基，特别是三囟代甲基，如-CF3、CCl2F和-CClF2、又特别是三氟甲基(-CF3)。亚烯烃基X最好含5-30个碳原子，优先选择的X含6-20个碳原子、特别是含6-15个碳原子。虽然最好是直链的，但也可以支链化。X基团最好含有2-4个、特别是2个双键，以式(Ⅰ)结构的3，4位应有一个双键更好，例如式-YCH＝CHCH＝CH-(Y为-(CH2)x，x为3-10)或-(CH2)yCH＝CH-CH-CH＝CH-(y为0-6)。x最好为7-10，y最好为2-5。对应于X为-(CH2)8CH＝CHCH＝CH-和-(CH2)4CH＝CH-CH2-CH＝CH-CH＝CH-CH＝CH-的两个特别优先选择的Y为-(CH2)8-和-(CH2)4CH＝CH-CH2-CH＝CH-这些双键将为顺、反异构体提供可能性。亚烯烃之例有 当R2为式 时，R′和R″可自任何已知的氨基酸通过酰胺键连接而衍生得到，例如包括下列的取代基-CH2CH(NH2)COOH，-CH2CH(NH2)CONHCH2COOH， 它们与和它们相连接的硫原子分别形成半胱氨酰、半胱氨酰甘氨酰和谷胱甘酰基。当R2为取代C1-5烷基时，最好是式-(CH2)zR6(z为1-5，优先选择2-4)基，虽然需要时亚烷基可以支化;R6最好是如上定义的(ⅰ)、(ⅱ)或(ⅲ)的取代基、特别是(ⅰ)。优先选择的取代基选自羧基、腈、四唑基或-CONR′R″(每个R′和R″最好是氢、甲基或乙基)的基团，最优先选择的是羧基和四唑基，R2的特别例为-(CH2)2COOH和 如上所定义，R3、R4和R5可为氢、可被保护的羧基(例如羧基和C1-5烷氧基羰基)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、可被保护的四唑基、囟素、三氟甲基、腈、硝基和-CONR′R″(R′和R″为氢或C1-4烷基)。四唑基最好是1H-四唑-5-基。苯环上最好有一单独的取代基，并且该取代基最好是腈基、-CONH2、四唑基或羧基，如四唑基和羧基之类的酸性取代基是所有取代基中最好的。生物活性最大的化合物是苯环的邻位或间位上连接有四唑基或羧基的化合物，最优先选择的基团是 上述通式中的C1-4烷基代表直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基，最好是甲基或乙基;同样，C1-4烷氧基为C1-4烷基在适合的部位通过氧相连接的烷基;烷氧基羰基为ROCO-(R为如上所述的C1-4烷基)形式的基团。上述式(Ⅰ)的特别一组化合物是式 化合物，式中X为-(CH2)x-CH＝CHCH＝CH-(x为6-10)，z为2-4，R6为羧基、腈基、四唑基或-CONR′R″(R′和R″分别为氢或C1-4烷基)，R3为羧基、腈基、四唑基或-CONR′R″(R′和R″分别为氢或C1-4烷基)。R3和R6最好分别为C1-4烷基或四唑基。如果在制备式(Ⅰ)化合物时其上的取代基需要保护，可使用常规的保护基团。有这种被保护了羧基、氨基酸和四唑基的化合物是在本专利技术范围之内的，虽然优先选择的有最佳生物活性的化合物是由它们衍生而来的未保护的化合物。羧基保护基团是熟知的酯形成基团，用于暂时保护酸性的羧酸基团。具有一般用途的这种基团之例是容易水解的基团，如芳甲基、囟代烷基、三烷基硅烷基、烷基和烯烃基。优先选择的被保护的羧基是C2-5烷氧基羰基，其他的羧基保护基团是E.Haslam所著有机化学第5章的保护基团中所述的基团。在本专利技术的制备方法中所采用的氨基保护基团也是常规的保护基团，这种基团是三囟代乙酰基，特别是三氟代乙酰基。这种基团为本
所悉熟，也已讨论过，例如在M.Bodansky，Y.S.Klausner和M.A.Ondetti所著“肽的合成”(第2版，1976，John Wiley & Sons出版)中已有讨论。需要时，本专利技术化合物中的任何游离羟基都可以用相同的方法进行保护。例如苯核上的羟基可以用常规的不稳定的醚形成保护基(如与二氢吡喃形成的醚或甲基乙烯基醚)或者与低级烷基羧酸形成的酯，低级烷基羧酸如甲酸、乙酸或丙酸或其囟代酸如氯乙酸、二氯乙酸或者β，β-二氯丙酸。再者，在制备过程中常常需要把四唑基保护起来，适合的保护基包括三苯甲游基、二苯甲基，是与适合的囟化物在碱的存在下进行反应形成的，例如四唑基与三苯甲基氯和三乙胺反应。当式(Ⅰ)化合物有酸性功能时，可制成碱加成盐，这是本专利技术的一部分。例如由氢氧化铵、碱金属和碱土金属氢氧化物、碳酸盐和酸式碳酸盐衍生而来的盐，或者由脂肪或芳香胺、脂肪族二胺和羟基烷基胺衍生而来的盐。用于制备盐的特别有用的碱包括氢氧化铵、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钙、甲胺、二乙胺、乙二胺、环己胺和乙醇胺。钾盐和钠盐以及其他药物上可接受的盐是特别优先选择的盐，但是必须注意，其他非药物上可接受的盐也包括在本专利技术内，因为它们可用于游离化合物的鉴定、表征特性和纯化。当式(Ⅰ)化合物有碱性功能时，可制成酸加成盐，酸加成盐也包括在本专利技术的范围之内。这种盐最好是衍生自无毒性的无机酸，如氢氯酸、硝酸、磷酸、硫酸等以及无毒本文档来自技高网...

【技术保护点】
生产式＊＊＊化合物及其盐（式中Ｒ↑〔１〕为囟代烷基；Ｘ为亚烯烃，Ｒ↑〔１〕－Ｘ－含６－３４个碳原子；Ｒ↑〔２〕为被下列基团所取代的Ｃ↓〔１－５〕烷基：（ｉ）可被保护的羧基，腈基，可被保护的四唑基或－ＣＯＮＲ′Ｒ″（Ｒ ′和Ｒ″各自为氢或Ｃ↓〔１－４〕烷基）（ｉｉ）＊＊＊（Ｒ′和Ｒ″各自为氢或Ｃ↓〔１－４〕烷基）（ｉｉｉ）＊＊＊（Ｒ′、Ｒ″和Ｒ″′各自为氢或Ｃ↓〔１－４〕烷基）或者Ｒ↑〔２〕为式＊＊＊的一组基团，式中的Ｒ′为氢或可被保护的氨基酸 基团，Ｒ″为－ＯＨ或可被保护的氨基酸基团；Ｒ↑〔３〕、Ｒ↑〔４〕和Ｒ↑〔５〕各自为氢、可被保护的羧基、Ｃ↓〔１－４〕烷基、Ｃ↓〔１－４〕烷氧基、羟基、可被保护的四唑基、囟素、四氟甲基、腈基、硝基或－ＣＯＮＲ′Ｒ″（Ｒ′和Ｒ″各自为氢或Ｃ ↓〔１－４〕烷基）的方法，该方法包括将式＊＊＊（其中的Ｒ↑〔１〕、Ｒ↑〔２〕、Ｒ↑〔３〕、Ｒ↑〔４〕和Ｘ的含义如上所述）的化合物与式Ｒ↑〔２〕ＳＨ（其中的Ｒ↑〔２〕含义如上所述）的硫醇相反应，还可以在反应后除去任何保护基团或将Ｒ ↑〔２〕、Ｒ↑〔３〕、Ｒ↑〔４〕或Ｒ↑〔５〕进行相互转换。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬理查德贝克，亚历克托德，
申请(专利权)人：利利工业公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]