生长激素制剂及其制备方法和应用技术

由多肽与载体和吸放调节剂分布于油中组成的一种缓释剂。（*该技术在2008年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及动物如奶牛注射用的多肽物质如牛生长激素(BST)缓释剂。众所周知，当对奶牛给以BST时，将会提高牛奶的产量而不影响牛奶的成份。在相对地较长的间隙中简单地使用缓释剂以长期保持奶牛血流中高水平的BST是很必要的。本专利技术提供了一种可供注射用的多肽物质制剂，如牛生长激素缓释剂，它含有有效浓度的多肽物质分散于含有脂肪酸盐、吸收调节剂和由天然油或合成油组成的可吸收的生物共容基质的载体中。本专利技术也提供了一种在动物体内产生持久释放多肽物质的方法，它包括给与动物以有效量的本专利技术的制剂，优选的是皮下注射的方法。特别是本专利技术还进一步提供了一个提高奶牛产奶量的方法，它包括给与母牛的有效量的上述制剂，其中的多肽物质是BST，优选的是皮下注射的方法。脂肪酸盐是优选含有10～20个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸的盐，其阳离子优选自钙、镁、锌和铝。它以硬脂酸盐为好，而最为优选的盐是硬脂酸钙。吸收调节剂可以是任何能控制活性物质释放到血流中的适宜物质。一组可以优选为调节剂的物质包括多糖，如糊精，和多糖衍生物，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或乙基纤维素，最为优选的调节剂为糊精和乙基纤维素。油是选自那些易于以合理的纯净形式得到的油类，它是生理上可接受的并在通常的贮藏条件范围下是稳定的。它可以是天然的或合成的，可以选自例如植物油、矿物油、鱼油和硅油等。优选的油类是植物油，如豆油、花生油、芝麻油、棉子油、玉米油、橄榄油、海狸油、棕榈油和杏仁油，最优选的是花生油和芝麻油。脂肪酸盐和吸收调节剂可以任何比率存在，甚至基本上可全部是脂肪酸盐或全部是吸收调节剂。优选的比率为1∶95至95∶1，更优选的脂肪酸盐与吸收调节剂的比率为1∶9至9∶1。最优选的比率是1∶1至3∶1。所有本文提到的比率和百分比均为重量比，除非另外指出。为了得到具有适宜注射和随之产生分散性质的制剂，油的组分必须至少以一个最小的量存在，这个量取决于所存在的其他组分。油的最适宜浓度在某种程度上将取决于脂肪酸盐和吸收调节剂的选择和它们的相对比率。需要足够的油来保证所得制剂是具有粘度的油状悬浮液的形式，在使用皮下注射器时能很容易地注射到动物体内同时保持皮下注射物质的完善。这样，油一般至少以30%的量存在，优选的量是30%至80%，更优选的是30%至70%。正常的制剂的粘度是2，000至250，000cps，优选的是从10，000至200，000cps，典型的约为110，000cps。那些专业技术熟练的人应会意识到当仅仅含有上述成份时，一个完全令人满意的制剂的制备还需要加入少量其他成分，如染料，防腐剂，防止注射部位感染的抗菌素、粘度调节剂或稳定剂和抗氧化剂，以延长制剂的适用期。这些成分的量能占到最终制剂的百分之几。这些添加剂是为制剂化学家所熟知的。此处使用的牛生长激素即BST，包括天然存在的从动物得到的BST和由遗传改良的微生物产生的，也包括已知的在多肽链的末端多余一个或几个氨基酸的改良的生长激素。本专利技术还将特别对BST进行进一步的介绍。但是应该理解到本专利技术同样可以应用于需要给与动物使在其血流中产生持久浓度的任何多肽。这样的多肽具有有益的效应，如对生长、产奶量、健康等。这样的多肽包括例如生长激素释放因子(GRF)、胰岛素等。BST或其他多肽可以粉末状直接加入，例如它可以在无菌条件下通过空气研磨而制得。不管怎样，它可以很方便地以微颗粒的形式加入，优选的是粒子大小小于500微米，最优选的粒子大小在50-500微米之间。这样的微颗粒可以用熟知的方法制备并可以加入任何合适的兽医上可接受的成粒剂。合适的成粒剂是流动剂和粘合剂，其中可以作为例子列出的如氢化的海狸油、硬脂酸钙、羟丙基纤维素和糊精。作为制粒方法和例子，可以采用空气研磨粉碎至任意适宜大小的BST与干的惰性赋形剂，如糊精或羟丙基纤维素(HPC)混合，然后制粒，干法制粒较为有利，优选采用不产生热的方法制粒。成粒的方法，例如以干压榨的方式进行，如常规制片法，继之以常规方法研磨并筛出优选范围内大小的颗粒。当使用制片方法时，一种流动剂，如硬脂酸钙存在于制片组合物中将会是有利的。颗粒可以随意地被例如乙基纤维素或任何适宜的包复材料所包复。应用于本专利技术的制剂和方法时，以选择适宜的赋形剂和变化BST在颗粒中的浓度的方法，将可能以普通的技术得到以不同速度释放的颗粒。这样有利于加入到具有不同释放速度的制剂颗粒中，当注射到母牛体中会使BST产生比较均匀的释放速度。这样的颗粒在制剂中能提供外加的柔韧性，此外还为BST对热和潮湿的破坏作用提供保护。使用非颗粒化粉状BST时，发现空气研磨对粉碎程度不同的作用会影响BST制剂粘度的增减，这取决于所包含的赋形剂。在这个方法中，还发现制剂中减少使用赋形剂，如硬脂酸钙和/或糊精时可能会延缓BST的释放。制剂需含有有效浓度的BST或其他多肽。其浓度取决于几个因素，如所要求的剂量水平，所需要的缓释期限和所使用的活性物质的药效。实际上有经验的制剂化学家在确定所需要的指标后能很容易作出决定。在一般情况下，每个奶牛注射1克至10克的制剂能持久释放相当长的期限，也就是大约28天左右，不会引起不适。BST在制剂中的浓度为5%至45%，优选为15%至30%，最优选的约为25%。本专利技术的制剂按所需比例简单地混合各种组分即能很容易地制备。任何适宜的混合装置均可使用，各组分可以任何次序加入并混合得到一个均匀的悬浮液。BST或其他多肽可以粉末或以微颗粒形式加入到放在烧杯内的油中后进行搅拌，再将其余的组分加入到所生成的悬浮液中并继续搅拌直到得到均匀的物质。另外，所有惰性赋形剂都可以任何次序混合后灭菌，如在120℃的高压釜中加热15分钟。冷却后，BST可以专业人员已知的任何适宜方法，如过滤，进行灭菌后加入并充分混合。如果需要加入防腐剂，则以作为第一步进行为佳。油加热后可使防腐剂分散在其中。所得的悬浮液最好在BST加入之前先使之冷却。BST最好在和缓搅拌下进行混合。如果采用剧烈搅拌则需小心避免局部过热或过分粉碎。BST粉末或微颗粒粒子的大小需要充分小到足以使注射到母牛体内的制剂通过皮下注射器的针头。现在参照以下实施例和附附图说明图1至3将更详细地说明实施本专利技术的方法，如下所述，其中注射了下列实施例的制剂的动物，其血浆BST水平是以3或4个星期的期限来表示。实施例1在烧杯中放入5克芝麻油，再加入1.8克BST粉末并搅拌之。然后加入硬脂酸钙(2.35克)和糊精150(分子量150，000)(0.85克)，继续搅拌至生成均匀物质。此制得的制剂含有18%BST、50%芝麻油，8.5%糊精和23.5%硬脂酸钙(%均以重量计)。以Brookfield粘度计(型号LVT，No.4轴，1.5转数/分)测定，其粘度为110，000cps。实施例2～10以下制剂以实施例1所用的相同方法配制。图表中各个组分的重量以所占制剂总量的百分数表示。样品芝麻油糊精硬脂酸钙BST250-321835032-184505.326.71854011.230.81865016161876011111883013.938.1189302626181040212118实施例11为了评价本专利技术的BST的缓释效果，上述实施例中所制得的制剂的样品以羊的体内试验进行评价。每个实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种注射用多肽物质缓释剂，含有分散在载体中的有效浓度的多肽物质，该载体包括由天然油或合成油组成的可吸收的生物共容基质和至少一种选自脂肪酸盐和吸收调节剂的组分。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：马克理查德布拉姆利，安东尼本杰文卡特，戴维威廉邓威尔，
申请(专利权)人：利利工业公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]