本发明专利技术公开一类新的具有药用价值的化合物及其药学上可接受的盐或水合物，可用来治疗疾病，例如ＴＲＰＶ１介导的疾病和其他病症等。还公开了包含该类新化合物及其药学上可接受的盐或水合物的药物组合物和该类新化合物及其药学上可接受的盐或水合物、含有该类新化合物及其药学上可接受的盐或水合物的药物组合物在制备药物中的用途，以及使用该等化合物和组合物治疗ＴＲＰＶ １介导的疾病的方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及阻断瞬时感受器电位香草酸受体1 (TRPVl)的化合物及其药学上可接 受的盐或水合物、含有该化合物及其药学上可接受的盐或水合物的药物组合物、以及该化 合物及其药学上可接受的盐或水合物在制备药物中的用途。
技术介绍
香草酸受体(VRl或TRPV1)，属于阳离子通道瞬时受体通道家族(TRP家族)的无 选择性的配基控制的阳离子通道，在受神经支配的布满许多组织，包括皮肤、膀胱、气道和 胃肠道的小直径感觉神经元的外周末端被高度表达。TRPVl受体更明确地位于A δ子集和C 纤维上，传入通常与疼痛有关(Mezey et al.，Proc. Natl. Acad. Sci. 97，3655-3660，2000)。 该通道分子水平的特征使它作为识别香草酸(红辣椒的主要辛辣成分)的靶标(Caterina etal. Nature 389，816-8 ，1997)。事实上，许多年来对辣椒素的敏感性被用为疼痛感受器 活性的标志。这些多种形式的疼痛感受器被多重的有毒刺激激活，包括化学的、机械的和热 的。TRPVl功能特征的研究证实，这种受体享有疼痛感受器的许多共同特征烈属括通过温度 (> 430C )刺激和化合物(包括辣椒素和内(endo)香草酸类例如N-arachidonoyl-多巴 胺(NADA)和脂氧酶代谢物)活化和由酸化作用引起的感受性和活化作用。此外，炎症的介 导物(包括ATP和缓激肽)已经显示出体外使TRPVl敏感的功能。该证据说明TRPVl对多 种形式的有毒刺的检测有着必要的作用，并对转到炎症疼痛反应以及周边组织损伤起作用 (reviewed in DiMarzo et al.，Curr.Opin. Neurobiol. 12，372-379，2002)。TRPVl在疼痛刺激的检测中的作用也推断自基因消除小鼠的数据。无TRPVl小鼠 在炎症发生后显示出行为的热痛觉变弱(Caterina et al.，Science 288，306-313，2000， Davis et al.，Nature 405，183-187，2000)。这些动物的小直径感觉神经元也显示出对温 度和酸刺激变化的反应。在人类中，皮内暴露于辣椒素起初导致灼烧般疼痛的感觉是由于神经元的剌激， 然后是感觉缺失的长的持续期间，据信是功能性敏感下降的结果(reviewed in Bley,Exp. Opin Investig Drugs. 13,1445-1456, 2004) 这导致了 TRPVl 激动剂作为潜在的镇痛化 合物的发展。然而，这些化合物遭受许多的问题包括疼痛和在最初的应用的灼烧感。最近 TRPVl 拮抗剂包括 capsaz印ine (Walker et al.，J. Pharm. Exp. Ther. _304，56-62，2003)和 BCTC (Pomonis et al. , T. Phar. Exp. Ther. 306, 387-393, 2004)证明对各种炎症和神经痛的 临床前动物模型有活性。除了在疼痛传导中起作用，更多证据表明TRPVl在调控感觉神经的输入和输出 功能和非神经元的细胞功能上起作用。事实上，在TRPVl KO小鼠中观察到改变后的膀 胱功能，具有振幅低的更高频率，膀胱收缩无效和膀胱容量的增加(Birder et al. , Nat. Neurosci. 5,856-860,2002)。这可能涉及尿路上皮细胞的神经元TRPVl和TRPVl的表达。 因此，有清楚的证据说明调节TRPVl活性的药物不仅对疼痛状态和涉及炎症的其他疾病有 效，而且对涉及主要感觉纤维的活性过高的病症(即膀胱活性过高和压迫失禁)有效。国际专利申请公开W02008133973公开具有以下通式(i)结构的化合物和含有它 们的组合物，它们被用于治疗或预防动物疼痛以及其它疾病。权利要求1.式(I)化合物或其药学可接受的盐或水合物2.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物为式(II)的化合物或、其任何药学上可接受的盐或水合物3.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物为式(III)的化合物或 其任何药学上可接受的盐或水合物4.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物为式(IV)的化合物或 其任何药学上可接受的盐或水合物5.根据权利要求1至4任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物，其特征在于所述&为甲基。6.根据权利要求5所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物，其特征在于 HO OH所述R2为-H或7.根据权利要求6所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物，其特征在于 所述队为-卤素、甲基、或4&。8.根据权利要求1至4所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物，其特征在于 HO OH所述!^为-H或9.根据权利要求8所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物，其特征在于 HQ OHHO OH所述R2为；10.根据权利要求8所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物，其特征在于 所述队为-卤素、甲基、或4&。11.根据权利要求1至4任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物，其特征在于所述队为-卤素、甲基、或4&。12.根据权利要求2所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物为式(V)的化合物或 其药学可接受的盐或水合物13.根据权利要求3所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物为式(VI)的化合物或 其药学可接受的盐或水合物14.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物为式(VII)的化合物 或其药学可接受的盐或水合物15.根据权利要求12至14任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物，其特征 在于所述 R1 为-F、-Cl 或-CF3。16.根据权利要求12至14任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物，其特征 在于所述&为甲基。17.药物组合物，包含有效量的前述权利要求1至16任意一项的化合物或其药学可接 受的盐或水合物，以及一种或多种药学上可接受的载体。18.根据权利要求17所述的药物组合物，至少还包括有效量的第二种药学上可接受的 治疗剂。19.根据权利要求17或18任一项所述的药物组合物，是液体、片剂、胶囊剂、凝胶剂、乳 膏剂、乳剂或贴剂。20.权利要求1至16任一项的化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备药物中的 用途，所制备的药物用于抑制能表达TRPVl的细胞中TRPVl的功能。21.权利要求1至16任一项的化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备药物中的 用途，所制备的药物用于治疗疼痛。22.权利要求1至16任一项的化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备药物中的 用途，所制备的药物用于治疗小便失禁、溃疡、炎性肠病或过敏性肠病。23.治疗疼痛的方法，包括向需要治疗的对象施以有效量的权利要求1至16任一项的 化合物或其药学上可接受的盐或水合物。24.根据权利要求23所述治疗疼痛的方法，在向需要治疗的对象施以有效量的权利要 求1至16任一项的化合物或其药学上可接受的盐或水合物的同时，还施以有效量的第二种 药学上可接受的治疗剂。25.治疗尿失禁、溃疡、炎性肠病或过敏性肠病的方法，包括向需要该治疗的对象施以 有效量的权本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其药学可接受的盐或水合物：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｌ是：＊＊＊Ａｒ是：＊＊＊每一个Ｘ独立的为Ｎ或Ｃ；每一个Ｙ独立的为Ｎ或Ｃ；ｍ为０、１、２、３或４；ｎ为０、１、２或３；ｐ为０、１、２或３；Ｒ↓［１］为：－Ｈ、－卤素、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、－ＮＯ↓［２］、－ＣＮ、－ＮＨ↓［２］、－Ｃ（卤素）３、－ＣＨ（卤素）↓［２］、－ＣＨ↓［２］（卤素）、－ＯＣ（卤素）↓［３］、－ＯＣＨ（卤素）↓［２］、或－ＯＣＨ↓［２］（卤素）；每一个Ｒ↓［２］独立的为：（ａ）－Ｈ、－卤素、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］、或－ＮＨ↓［２］；（ｂ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基、－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］）烯基、或－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］）炔基；（ｃ）－苯基，其中的每一个均是未被取代的，或者被一个、二个或三个独立的Ｒ↓［７］所取代；或（ｄ）式Ｑ的官能团，其中Ｑ为：＊＊＊其中：Ｚ↓［１］为：－Ｈ、－ＯＲ↓［７］、－ＣＨ↓［２］－ＯＲ↓［７］、－ＣＨ↓［２］－ＳＲ↓［７］、－ＣＨ↓［２］－Ｎ（Ｒ↓［１０］）↓［２］、－ＳＲ↓［７］、或－卤素；Ｚ↓［２］为：－Ｈ、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烯基、－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）炔基、－苯基、－ＣＨ↓［２］－ＯＲ↓［７］、或－卤素；每一个Ｚ↓［３］独立的为：－Ｈ、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烯基、－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）炔基、或－苯基；Ｚ↓［４］为－Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ↓［１０］、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、或Ｎ（Ｒ↓［１０］）↓［２］；Ｊ为－ＯＲ↓［１０］、－ＳＲ↓［１０］、－Ｎ（Ｒ↓［１０］）↓［２］、或－ＣＮ；每一个Ｒ↓［３］独立的为：（ａ）－Ｈ、－ＣＨ↓［２］－ＯＲ↓［７］、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－卤素、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ↓［２］、或－ＮＨ↓［２］；（ｂ）两个Ｒ↓［３］形成一（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）桥，其是未被取代的，或者被一个、二个、三个独立的Ｒ↓［４］取代基取代，所述（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）桥内可选择包含－ＨＣ＝ＣＨ－；（ｃ）两个Ｒ↓［３］形成：一个－ＣＨ↓［２］－Ｎ（Ｒ↓［ａ］）－ＣＨ↓［２］－桥、一个＊＊＊桥、或一个＊＊＊桥；Ｒ↓［ａ］为：－Ｈ、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基、－ＣＨ↓［２...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：孙群，
申请(专利权)人：孙群，
类型：发明
国别省市：44[中国|广东]
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