咪唑并哒嗪化合物的制备方法技术

具式（Ｉ′）的咪唑并（１，２－ｂ）哒嗪化合物及其适于药用的盐具有抗过敏、消炎、抗ｐＡＦ活性。式中Ｒ－［１］为氢或卤素，或可有取代基的低级烷基；Ｒ－［２］和Ｒ－［３］分别为氢，可有取代基的低级烷基或可有取代基的环烷基或苯基，它们可与氮原子一起形成可有取代基的杂环，Ｘ为氧或Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎ为０至２），ＡｌＫ为可有取代基的含１－１０个碳原子的直链或支链亚烷基。本文介绍了该化合物及其制法和应用。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新型咪唑并哒嗪衍生物、其制备和应用。本专利技术的咪唑并哒嗪衍生物是有抗变应性、消炎及抗PAF(血小板活化因子)活性，并且是一种通过消除支气管痉挛和支气管缩小来起作用的抗哮喘剂。日本特开昭61-152684指出，咪唑并〔1，2-b〕哒嗪化合物是有抗血栓形成活性和心血管活性，特别是强心活性。但是，至今为止，还没有任何是抗变应性、消炎及抗PAF活性的咪唑并〔1，2-b〕哒嗪被报道过。另一方面，虽然有各种各样的抗哮喘剂被投放市场，但是人们期望能开发出更有效的抗哮喘剂。通过对在咪唑并〔1，2-b〕哒嗪的6位进行化学性的仔细研究，本专利技术人发现了是有现有咪唑并〔1，2-b〕哒嗪化合物中还没有报道过的抗变应性、消炎及抗PAF活性的咪唑并〔1，2-b〕哒嗪衍生物。同时也发现这种衍生物可以用来控制支气管痉挛和支气管缩小。专利技术人就这样完成了本专利技术。本专利技术提供了通式(Ⅰ)的化合物 (Ⅰ)式中，R1是氢或卤原子，或根据情况可有取代基的低级烷基;R2和R3各自独立地为氢，根据情况可有取代基的低级烷基，环烷基或根据情况可有取代基的苯基或者R2和R3与它们之间的N原子一起形成一个根据情况可具有取代基的杂环;X是氧原子或S(O)n(n是0～2);Alk是根据情况可有取代基的C1～10直链或支链亚烷基;但是当R1是H，R2和R3一个是H而另一个是H或低级烷基以及Alk是C2～4直链亚烷基时，X必须是氧原子。另外，本专利技术提供了一种抗变应性组合物。它包括通式(Ⅰ′)的化合 式(Ⅰ′)中，R1是氢或卤原子，或根据情况可有取代基的低级烷基;R2和R3各有独立地为氢，根据情况可有取代基的低级烷基，环烷基或根据情况可有取代基的苯基或者R2和R3与它们之间的N原子一起形成一个根据情况可具有取代基的杂环;X是氧原子或S(O)n(n是0～2);Alk是根据情况可有取代基的C1～10直链或支链亚烷基;进一步，本专利技术提供了一种制备通式(Ⅰ)或(Ⅰ′)的化合物或其盐的方法。当通式(Ⅰ)或(Ⅰ′)的化合物含有非对称碳原子时，它们的旋光异物体和外消旋混合物也包括本专利技术中。本说说明书中的术语“低级烷基”是指C1～6的直链或支链烷基，其例子有甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基和正己基。术语“环烷基”指C3～6的环烷基，其例子有环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“C1～10直链或支链亚烷基”的例子有 根据情况可有取代基的低级烷基中取代基的例子是羟基，氨基，单低级烷基氨基，低级烷氧基和卤原子。这种取代基的数目为1～4个。根据情况可有取代基的苯基中的取代基的例子是氨基，一或二低级烷基氨基，低级烷氧基和卤原子，这种取代基的数目是1～5。根据情况有取代基的C1～10直链或支链亚烷基中的取代基的例子是羟基，氨基，卤原子，苯基，苄基、单低级烷氨基，低级烷氧基或杂环。这种取代基的数目是1～5。这里的单低级烷氨基的例子是单一C1～4烷基氨基如甲基氨基、乙基氨基和丙基氨基。二低级烷基氨基的例子是二-C1～4烷基氨基如二甲基氨基和二乙基氨基。低级烷氧基的例子是C1～6烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基和己氧基。卤原子为氟、氯、碘和溴。杂环包括5元或6元环如噻吩基、呋喃基、吡啶基、吗啉基或噻唑基。当R2和R3与其之间的N形成杂环时所说的杂环是指具有至少一个N原子以及根据情况可具有氧和/或硫原子的4～7元杂环，其中5或6元环一般是较好的。这种5或6元杂环的例子是 啶子基、吡咯烷基、吗啉代、 嗪基和高 嗪基。这些5或6元环可以被1～5个在上述低级烷基和苯基的情况下例举的取代基所取代。R1最好是H之类，R2和R3最好是H之类。X最好是O或S。AlK最好是C1～6直链或支链亚烷基，如 令人感兴趣的一组化合物(Ⅰ′)或其盐包括通式(Ⅰa)的化合物或其盐 式(Ⅰa)中，Alk1是C1～6)直链或支链亚烷基;通式(Ⅰb)的化合物或其盐 式(Ⅰb)中，X1是O或S，Alk2是C2～6支链亚烷基;通式(Ⅰc)的化合物或其盐 式(Ⅰc)中，X1定义如上，Alk3是C3～5直链或支链亚烷基。具体地说，Alk1可以是如下列的C1～6直链或支链亚烷 Alk2可以是如下列的C2～6支链亚烷基 Alk3可以是如下列的C3～5直链或支链亚烷基 通式(Ⅱ)的化合物或其盐与通式(Ⅲ)的化合物或其盐在通常有碱存在下进行缩合。 通式(Ⅱ)中的R1和X的定义与通式(Ⅰ′)相同。通式(Ⅲ)中的R2、R3和Alk的定义与通式(Ⅰ′)相同，Y是反应性基团。通式(Ⅲ)中的反应性基团Y的例子是卤原子(如氯、碘或溴)C1～10芳基磺酰氧基(如苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)和C1～4烷基磺酰氧基(如甲磺酰氧基)。碱的例子是碱金属氢化物(如氢化钠或氢化钾)，碱金属烷氧化物(如甲钠或乙醇钠)，氢氧化物(如氢氧化钠或氢氧化钾)和碳酸盐(如碳酸钠或碳酸钾)。这一反应可以在一种惰性溶剂中进行，这种惰性溶剂例如醇(如甲醇或乙醇)，醚(如二烷或四氢呋喃)，芳烃(如苯、甲苯或二甲苯)，腈(如乙腈)，酰氨(如二甲基甲酰氨或二甲基乙酰胺)和亚砜(如二甲亚砜)。反应温度是10～200℃，最好是50～100℃。反应时间是30分钟～24小时，最好是1～6小时。反应的产物可通过已知方法如溶剂提取，碱性变换，重分配(redistribution)，盐析，结晶，重结晶或层析来分离出来并提纯。另外，本专利技术的通式(Ⅰ′)的化合物可用方法B)来得到，该方法包括使通式(Ⅳ)的化合物或其盐与通式(Ⅴ)的化合物或其盐在通常有碱存在下进行缩合。 通式(Ⅳ)中的R1的定义与通式(Ⅰ′)中相同，Z是反应性基团。通式(Ⅴ)中R2、R3、X和Alk的定义与通式(Ⅰ′)中相同。上述A)中提到的反应性基团和碱亦分别适用于本反应。这一反应在10～200℃，较好50～150℃，更好50～100℃下进行。反应时间为30分钟～24小时，最好为1～10小时。反应在惰性溶剂中进行，该惰性溶剂例如醇(如甲醇或乙醇)，醚(如二烷、四氢呋喃)，芳烃(如苯、甲苯或二甲苯)，腈(如乙腈)，酰胺(如二甲基酰胺或二甲基乙酰胺)或亚砜(如二甲亚砜)。反应产物可通过A)中叙述的已知方法来分离提纯。另外，化合物(Ⅰ′)可用方法C)来制备，方法C)包括使通式(Ⅵ)的化合物或其盐与通式(Ⅶ)的化合物或其盐反应， 通式(Ⅵ)中的R1，AlK和X的定义与通式(Ⅰ′)中相同，W是卤原子。通式(Ⅶ)中的R2和R3的定义与通式(Ⅰ′)中相同。该反应在A)或B)中叙述的惰性溶剂中进行，这些溶剂如醇(如甲醇、乙醇)，醚(如二烷，四氢呋喃)，卤代烃(如二氯甲烷、氯仿)，腈(如乙腈)，或亚砜(如二甲亚砜)。反应的温度为-20～100℃，最好为-10～50℃。反应时间为30分钟～5小时，最好为1～3小时。反应产物可用A)或B)中提及的已知方法分离和提纯。如需要可将如此得到的化合物(Ⅰ′)通过传统方法转化为其对应盐。本专利技术的化合物(Ⅰ)或(Ⅰ′)的盐宜为医药学上或生理上可接受的盐。这种盐的例子是与无机酸(如盐酸、硫酸或磷酸)或与有机酸(如甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、柠檬酸或酒石酸)生成的盐。这些酸也可以与化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)和(Ⅶ)形成盐，从而用作原料来制备化合物(Ⅰ′)。用在制备化合物(Ⅰ′)或其盐的方本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备一种唑唑并〔１，２－ｂ〕哒嗪化合物的方法，该方法包括：使式（Ⅱ）的化合物或其盐＊＊＊（Ⅱ）与式（Ⅲ）化合物或其盐反应，＊＊＊（Ⅲ）得到式（Ⅰ）化合物或其盐，＊＊＊（Ⅰ）其中，Ｒ↓〔１〕为氢或卤原子，或是低 级烷基，其上可带有一个或多个取代基；Ｒ↓〔２〕和Ｒ↓〔３〕分别为氢原子，可带有一个或多个取代基的低级烷基，可带有一个或多个取代基的环烷基或苯基，Ｒ↓〔２〕和Ｒ↓〔３〕亦可同与之相键接的氮原子一起形成一个可带有一个或多个取代基的杂环；Ｘ为 氧原子或Ｓ（Ｏ）↓〔ｎ〕基团（ｎ为０至２）；ＡｌＫ为含１－１０个碳原子的直链或支链亚烷基，且其上可有一个或多个取代基；Ｙ是一个反应活性基团；条件是：当Ｒ↓〔１〕是氢原子、Ｒ↓〔２〕和Ｒ↓〔３〕之一是氢原子而另一个是氢原子或低级烷基、 且ＡｌＫ为含２－４个碳原子的直链亚烷基时，Ｘ为氧原子。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：三宅昭夫，桑原雅明，栗木久，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]