吡咯并《２，１－b》噻唑衍生物的制备方法技术

说明书中公开了一种由下列通式（Ⅰ）代表的新化合物及其盐，以及含通式（Ⅰ）所示化合物或其盐作有效成分的肝病防治用药物制剂。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及由下列通式(I)所代表的新吡咯并噻唑衍生物、该衍生物的盐，以及含有通式(I)所示化合物或其盐作有效成分的肝病防治药剂， 式中R1代表一个氢原子、一个烷基或一个环烷基；R2代表一个羟基、一个其烷基部分可有一个到三个取代基的烷氧基、一个其芳基部分可有一个或多个取代基的芳硫基、一个其芳基部分可有一个或多个取代基的芳氧基、一个氨基、一个烷氨基。或者一个可含一个或多个选自氮原子、氧原子及硫原子的杂原子作环原子的环氨基；R3代表一个氢原子、一个烷基、一个可具有一个或多个取代基的芳基，或者一个可具一个或多个取代基的杂芳基；并且 代表一个单键或一个双键。通式(I)所示化合物及其盐能很有效地抑制变性和肝细胞坏死。并能很有效地改善肝病病情。因此，它们可用作防治肝病的极好药剂。甘草甜(gly cy rrhizin)和干扰素常用于肝病的临床治疗。但是，它们都以注射剂形式来使用，不适合做长期治疗用的药剂。因此，从临床观点看，它们作为肝病防治药剂不能总令人满意。为了找到一种能有效地抑制变性和肝病胞坏死，并有效地改善肝损伤，而且经口给药高度安全的化合物，我们进行了广泛研究。结果，我们完成了本专利技术。本专利技术涉及由通式(I)所示的化合物，该化合物的盐。以及含有这些化合物作有效成分的肝病防治药剂。本文中所用的“烷基”这个术语，意指含1-10个碳原子的直链烷基和含1-10个碳原子的支链烷基。更加具体地说。直链烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基等，支链烷基的例子包括异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、1-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1-甲基戊基、异己基等。环烷基的例子包括那些含3-8个碳原子的环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等)。芳基的例子包括苯基、萘基、联苯基等，而且该芳基可含一个或多个取代基，以含1-3个取代基为佳，这些取代基选自烷基、烷氧基、卤原子、羟基、氨基、羧基、硝基及三氟甲基。杂芳基的例子包括5节至6节杂芳基，例如呋喃基、噻吩基、恶唑基、咪唑基、噻唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基等，而且该杂芳基可有一个或多个取代基，以有一个至三个取代基为佳，这些取代基选自烷基、烷氧基、卤原子、羟基、氨基、羧基、硝基和三氟甲基。烷氧基的例子包括具有1-10个碳原子的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等)。用作取代基R2的烷氧基，在烷基部分可有1-3个取代基。这些取代基选自卤原子和羟基，较佳的烷基部的例子包括2，2，2-三氟乙基和2-羟基乙基。卤原子的例子包括氟、氯、溴及碘的原子。烷氨基意指一烷基氨基或二烷基氨基，其中所述烷基可同可不同，各有1-6个碳原子，该烷氨基的例子包括甲氨基、乙氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基等等。环氨基的例子包括可有一个或多个杂原子作环原子，最好有1-2个杂原子作环原子的3-7节环氨基，其中的杂原子选自氧原子、硫原子和氮原子。它们的例子有哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、吡咯烷基(pyrrolidino)、哌嗪基(piperazino)、氮丙啶基(aziridino)、氮杂环丁烷基(azetidino)、咪唑烷基(imidazolidino)、噻唑烷基(thiazolidino)、恶唑烷基(oxazolidimo)、吡唑烷基(pyrazolidino)、高哌啶子基(homopiperidino )、高哌嗪基(homopiperadino)等。在通式(I)所示的本专利技术化合物之中，以其中R1为支链烷基或环烷基。且R2为烷氨基或可含一个或多个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子作环原子的环氨基者为佳。本专利技术化合物之中尤其较佳的化合物，是其中R1为异丙基或环己基，R2为甲氨基、乙氨基或吗啉代，R2为甲基或氢原子，而且5-位和6-位之间为双键的化合物。通式(I)中C3-位处的键 代表双键的化合物，具有下列几何异构体 (E构型) (Z构型)本专利技术包括这两种几何异构体及其混合物。在本专利技术中，通式(I)中C3-位上的部分结构用下列简易表达式来表示，以统括这两种几何异构体。 通式(I)所示的化合物具有光学异构体，它们起因于取代基R1、R2和R3，以及其中每个 均为单键的不对称环碳原子。这些光学异构体及其混合物均包括在本专利技术中。通式(I)所示化合物的盐，尤其是其医药上可使用的盐，包括无机酸如盐酸、硫酸、硝酸等的酸加成盐，或者有机酸如富马酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸等的酸加成盐，以及由该化合物中的羧基同碱金属如钠、钾等成碱土金属如钙、镁等所生成的盐。本专利技术化合物的具体例子如下(7-异丙氧羰基-6-甲基-2，3，5，6-四氢吡咯并〔2，1-b〕噻唑-3-亚基)乙酸乙酯、(7-甲氧羰基-2，3，5，6-四氢吡咯并〔2，1-b〕-噻唑-3-亚基)乙酸乙酯、(7-乙氧羰基-6-甲基-2，3，5，6-四氢吡咯并〔2，1-b〕噻唑-3-亚基)乙酸乙酯、(7-乙氧羰基-6-异丙基-2，3，5，6-四氢吡咯并〔2，1-b〕噻唑-3-亚基)乙酸乙酯、(7-异丙氧羰基-6-异丙基-2，3，5，6-四氢吡咯并〔2，1-b〕噻唑-3-亚基)乙酸乙酯、(7-乙氧羰基-6-苯基-2，3，5，6-四氢吡咯并〔2，1-b〕噻唑-3-亚基)乙酸乙酯、(7-异丙氧羰基-6-苯基-2，3，5，6-四氢吡咯并〔2，1-b〕噻唑-3-亚基)乙酸乙酯、(7-乙氧羰基-6-甲基-2，3，5，6-四氢吡咯并〔2，1-b〕噻唑-3-亚基)乙酸乙酯、(7-叔丁氧羰基-2，3，5，6-四氢吡咯并〔2，1-b〕-噻唑-3-亚基)乙酸乙酯、(7-仲丁氧羰基-2，3，5，6-四氢吡咯并〔2，1-b〕-噻唑-3-亚基)乙酸乙酯、(7-异丙氧羰基-6-甲基-2，3，5，6-四氢吡咯并〔2，1-b〕噻唑-3-亚基)乙酸4-硝基苯酯、(7-异丙氧羰基-2，3，5，6-四氢吡咯并〔2，1-b〕-噻唑-3-亚基)硫代乙酸S-苯酯、(7-异丙氧羰基-6-甲基-2，3，5，6-四氢吡咯并〔2，1-b〕噻唑-3-亚基)硫代乙酸S-苯酯、N-甲基-(7-异丙氧羰基-6-甲基-2，3，5，6-四氢吡咯并〔2，1-b〕噻唑-3-亚基)乙酰胺、N-甲基-(7-异丙氧羰基-2，3，5，6-四氢吡咯并〔2，1-b〕噻唑-3-亚基)乙酰胺、N-甲基-(7-甲氧羰基-2，3，5，6-四氢吡咯并〔2，1-b〕噻唑-3-亚基)乙酰胺、N-甲基-(7-乙氧羰基-2，3，5，6-四氢吡咯并〔2，1-b〕噻唑-3-亚基)乙酰胺、N-甲基-(7-叔丁氧羰基-2，3，5，6-四氢吡咯并〔2，1-b〕噻唑-3-亚基)乙酰胺、N-甲基-(7-仲丁氧羰基-2，3，5，6-四氢吡咯并〔2，1-b〕噻唑-3-亚基)乙酰胺、N-甲基-(7-环己氧羰基-6-甲基-2，3，5，6-四氢吡咯并〔2，1-b〕噻唑-3-亚基)乙酰胺、N-甲基-(7-乙氧羰基-6-甲基-2，3，5，6-四氢吡咯并〔2，1-b〕噻唑-3-亚基)乙酰胺、N-甲基-(7-乙氧羰基-6-异丙基-2，3，5，6-四氢吡咯并〔2，1- b)〕噻唑-本文档来自技高网...

【技术保护点】
由下列通式（Ｉ）代表的新化合物及其盐，＊＊＊（Ｉ）其中Ｒ↓［１］代表一个氢原子，一个烷基或一个环烷基；Ｒ↓［２］代表一个羟基，一个在烷基部可有１－３个取代基的烷氧基，一个在芳基部可有一个或多个取代基的芳硫基，一个在芳基部可有一个 或多个取代基的芳氧基，一个氨基，一个烷氨基或一个可含一个或多个选自一个氮原子、一个氧原子和一个硫原子的杂原子作环原子的环氨基；Ｒ↓［３］代表一个氢原子，一个烷基，一个可有一个或多个取代基的芳基，或一个可有一个或多个取代基的杂芳基；以及　 　＊＊代表一个单键或一个双键。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：铃木夫，中山敦，细上彻，长谷川雅司，横浜秀一，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]