苯并[C]菲啶鎓衍生物的制备方法技术

本发明专利技术述及制备通式为Ａ的苯并［Ｃ］菲啶＿＿衍生物的方法＆式中各基团定义见说明书。用本方法制备的特定的新苯并［Ｃ］菲啶＿＿衍生物不仅具有抗瘤活性还具有对血小板凝结作用的抑制活性。此外，本化合物的酸式盐稳定性提高，在组方药物制剂时有好处。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术述及一种制备苯并菲啶鎓衍生物的新方法，通式为A的该衍生物具有抗瘤活性及血小板凝结的抑制活性并因而能被期望用作药物。本专利技术还述及含所述衍生物作有效成份的抗瘤剂。如今，烷化剂、核酸代谢对抗物、抗生素、植物生物碱以及其它同类东西已被用作癌症患者的化疗药剂。已知道血栓症是由血小板的凝聚和凝结引起的，而且与脑梗塞、心脏病、癌症DIC等等以及与癌变转移有关系。2，3-亚甲二氧基-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基-苯并菲啶鎓氯化物或碘化物是Chem.Pharm.Bull.，33，1763(1985)中所述的已知化合物。从日本专利申请KOKAI Nos.2-243628及3-184916的公开中得知，此化合物具有抑制血小板凝结活性及抗瘤活性。此外，Chem.Pharm.Bull.，33，1763(1985)还叙述了一种制备该化合物的方法，其中用小檗碱作起始物，经过十几步处理以获取目的化合物。此外，具有通式A，其中的M和N各自为氢原子而X-是Cl-或OH-的5-甲基-7-羟基-8-甲氧基-苯并菲啶鎓氯化物或氢氧化物是J.Org.Chem;53，1708-1713(1988)中所述的已知化合物。因此，期待能提供一种简单而实用有效的方法以制备具有通式A的苯并菲啶鎓衍生物。对具有通式A的苯并菲啶鎓衍生物的生产，本专利技术 (A)人作过大量研究，式中的M和N各自表示羟基或低级烷氧基，或者M和N同时表示氢原子或共同构成一个次甲二氧基;X-表示酸根或酸式酸根;而R表示一个低级烷基。作为这些研究的结果，现已发现了一种新颖的生产方法，只有少数步骤，而且实际上甚至可以大规模地以良好的产率生产出目的化合物，其中使用了与上述已知方法所用的起始物不同的起始物。另外已经发现，通过本生产方法制备的特定新苯并菲啶鎓衍生物具有抗瘤活性及抑制血小板凝结的活性。按照本专利技术，该化合物的稳定性可以通过把它们转化成其酸式盐而得以提高，这些化合物的酸式盐在配制其药物配方时具有价值。因此，本专利技术述及一种制备具有通式A (A)的苯并菲啶鎓衍生物的方法。式中的M和N各自表示羟基或低级烷氧基，或者M和N同时表示氢原子或共同构成一个次甲二氧基基团;X-表示酸根或酸式酸根;而R表示低级烷基，特征为通式为C的化合物 (C)其中M和N各自表示羟基或低级烷氧基，或者M和N同时表示氢原子或共同构成次甲二氧基;Y表示卤素原子;而W表示保护基，化合物C在有机锡化合物存在下发生关环反应，然后发生氧化芳构化反应而得到通式为D的化合物 (D)其中M和N各自表示羟基或低级烷氧基，或者M和N同时表示氢原子或共同构成次甲二氧基;而W表示保护基，在此生成的化合物D与N-烷基化剂起反应进行所述化合物的N-烷基化;而且由此生成的N-烷基化化合物发生脱保护基操作并作酸处理以生成盐形式的目的产物。本专利技术还提供了一种用作抗瘤剂的药物组合物，其有效成分，包含有通式为A′的新苯并菲啶鎓衍生物 (A′)式中M和N各自表示羟基或低级烷氧基，或者M和N同时表示氢原子或共同构成次甲二氧基;X-表示酸根或酸式酸根;而R表示低级烷基，且应满足当M和N一齐表示氢原子或共同构成次甲二氧基时，R表示除甲基外的低级烷基。按照本专利技术，该化合物的酸式盐具有优异的稳定性，因而在配方其药物制剂时占优势。作为低级烷氧基的实例，可以提出C1-C5烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基及戊氧基团及其它同类基团。优选C1-C3的烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。低级烷基的实例为C1-C5烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基及戊基等等。优选C1-C3的烷基如甲基、乙基、正丙基及异丙基。酸根指构成正常盐的酸根，包括卤素离子如氯离子Cl-、溴离子Br-、碘离子I-、氟离子F-等等，还包括硫酸根离子SO-4、硝酸根离子NO-3、对甲苯磺酸根离子TsO-等等;而酸式酸根指构成酸式盐的酸根，其中含一至二个氢原子，例如硫酸氢根离子HSO-4、磷酸二氢根离子H2PO-4及其它同类离子。为了提高本化合物的稳定性，优选采用构成酸式盐的酸根，表示为HnXa(n指1或2，Xa-指SO2-4或PO-4)，包括如硫酸氢根离子，磷酸二氢根离子及其同类离子。通式为C的化合物为新化合物，可以以下示方式进行制备。起始物为已知化合物2，3-二羟基-5-硝基萘。该起始化合物转化为具有式F的硝基萘化合物 (F)其中M和N各自表示羟基或低级烷氧基，或者M和N共同构成亚甲二氧基基团。其后，式F化合物被还原为式B化合物 (B)其中M和N各自表示羟基或低级烷氧基，或者M和N同时表示氢原子或共同构成亚甲二氧基。5-氨基萘(一种式B化合物)是已知化合物而且是市上可得的(Merk Index，10，6250)。式B的萘胺在脱水条件下与2-(被保护了的羟基)-3-甲氧基-6-卤代苯甲醛进行缩合，得缩合产物西夫(Schiff)碱。其后，选择性地还原该Schiff碱以获得式C化合物。接着，将对上述方法进行更为详尽的说明。1.通式为F的化合物的合成法式中M和N共同构成亚甲二氧基的通式F化合物可用某种方法生产，该法中将2，3-二羟基-5-硝基萘溶于非水极性溶剂如二甲基甲酰胺或其它同类物质，而后与二卤甲烷(优选二氯甲烷或二溴甲烷)在氟化物盐(优选氟化铯或氟化钾)催化剂存在下加热到60°至110℃发生反应，得到2，3-亚甲二氧基-5-硝基萘(化合物I)。就式中M和N各自表示羟基或低级烷氧基的通式F化合物而言，该化合物可由某种方法制备，该法中将2，3-二羟基-5-硝基萘溶于非水极性溶剂如二甲基甲酰胺或其它同类物质，而后在碱催化剂如Li2CO3或K2CO3存在下，在50至100℃的温度下与卤代烷(如碘甲烷、碘乙烷、异丙基溴化物或其它同类物质)进行10至20小时的烷基化反应。当1mol卤代烷与2，3-二氯仿-5-硝基萘起反应时，将得到两种单烷氧基化合物。要生产二烷基化合物，最好应使用至少2mol的卤代烷。如果期望生产一种低级烷氧基取代化合物，而其中N和M又相互不同时，可以采用某种方法，该法中单烷氧基化合物被用分段法分离出来以后再进一步与卤代烷进行反应。2.具有通式B的化合物的合成法通式为B的化合物可以通过还原具有通式F的化合物中的硝基为氨基而得到。为进行此反应，使用通常用以还原硝基到氨基的任何还原剂都可以。一个优选的方法包含在5-10%的钯/碳催化剂存在下加热回流反应物的乙醇溶液。2，3-亚甲二氧基-5-氨基萘也可以用J.Org.Chem.，53，1708(1988)中所述的已知方法来获得，虽然所述的已知方法有许多步骤而且目的化合物的产率低。3.具有通式C的化合物的合成法为此合成，通式为B的萘胺化合物与2-(被保护羟基)-3-甲氧基-6-卤代苯甲醛(可由如J.C.S.Perkin I，1221(1976)及J.Org.Chem.，53，1708(1988)所述的已知方法制得)发生反应，反应条件为将在甲苯或苯中的反应物加热至80至110℃并持续1至3小时，然后以这样一种方法浓缩反应混合物氨基与醛基缩合所产生的副产物-水-靠与甲苯或苯的共沸蒸馏被有效地移出反应体系。优选的操作为浓缩后所余再与新鲜的甲苯或苯混合，然后再次进行加热/本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备通式为Ａ的苯并［Ｃ］菲啶＊衍生物的方法：＊＊＊（Ａ）式中的Ｍ和Ｎ各自表示羟基或低级烷氧基，或者Ｍ和Ｎ同时表示氢原子或共同构成亚甲二氧基，Ｘ表示酸根或酸式酸根，而Ｒ表示低级烷基，该方法包括：具有通式Ｃ的化合物，在有机锡化合物存 ＊＊＊（Ｃ）在下进行关环反应，然后再进行氧化芳构化生成通式为Ｄ的化合物：＊＊＊（Ｄ）Ｃ式中Ｍ和Ｎ各自表示羟基或低级烷氧基，或者Ｍ和Ｎ同时表示氢原子或一同构成亚甲二氧基，Ｙ表示卤素原子、而Ｗ表示保护基；Ｄ式中Ｍ和Ｎ各自表示羟基 或低级烷氧基、或者Ｍ和Ｎ同时表示氢原子或一同构成甲二氧基，而Ｗ表示保护基；通式Ｄ化合物与Ｎ－烷基化剂起反应进行所述化合物的Ｎ－烷基化；然后所生成的Ｎ－烷基化化合物进行脱保护基反应并用酸处理以生成式Ａ化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：铃木政信，中西健，粉川治，石川惠三，小林富美子，浴本久雄，
申请(专利权)人：日本化药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]