氟代红豆杉醇制造技术

本发明专利技术涉及式Ⅰ的氟化红豆杉醇，式Ⅰ中各取代基的定义见说明书。本发明专利技术还提供了药物组合物以及对式Ⅰ的氟化红豆杉醇有用的中间体。还提供了一种用式Ⅰ的化合物治疗哺乳动物肿瘤的方法。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是1993年1月19日提交的USSN08/006，423的部分继续申请，USSN08/006，423作为本申请的参考文献，它又是1992年7月1日提交的USSN07/907，261的继续申请。本申请也是1992年12月24日提交的USSN07/996，455和1993年3月11日提交的USSN08/029，819的部分继续申请，USSN07/996，455和08/029，819也作为本申请的参考文献。本专利技术提供了具有抗肿瘤活性的化合物。本专利技术还提供了用于制备具有抗肿瘤活性化合物的中间体。红豆杉醇最初是从短叶紫杉(WesternYew)，短叶红豆杉(Taxusbrevifolia)Nutt(紫杉科)分离出来的，其结构如下(示出了2′-，7-，10-和13-位) 在由NationalCancerInstitute(NCI)资助的临床试验中，结果表明红豆杉醇有望用于抵抗卵巢癌、乳腺癌以及其它癌症的发展。最近红豆杉醇已被批准用于治疗转移性卵巢癌。在抗有丝分裂的药物中红豆杉醇是无与伦比的，即使在其他方面不利的条件下它也能促进微管蛋白的稳定的微管组装。该药物与微管结合，使微管稳定不发生解聚，从而破坏微管蛋白与微管之间的平衡，最终抑制有丝分裂。有关红豆杉醇的作用机制、毒理学、临床疗效等综述于许多文章中，例如Rowinsky等人的文章，见Taxol;ANovelInvestigationalAntimicrotubuleAgent，J.Natl.CancerInst.，82;p1247(1990)。由于发现红豆杉醇在癌症治疗中效果显著，许多实验室已设立了开发红豆杉醇类似物的项目，以便进一步研究其药理学特性。由此发现了下式的taxotere 据报道它在促进微管组装方面和红豆杉醇一样有效且其有效性大约是胞毒剂的两倍。见，BiologicallyActiveTaxolAnaloguesWithDeletedA-RingSideChainSubstitutentsandVariableC-2′Configurations，J.Med.Chem.34，p1176(1991);RelationshipsbetweentheStructureofTaxolAnaloguesandTheirAntimitoticActivity，J.Med.Chem.，34，p992(1991)。近年来，将氟引入到药理学活性化合物中发现了一些意义深远且意想不到的结果。(生物学活性有机氟化合物制备方法的进展详见;AdvancesinthePreparationofBiologicallyActiveOrganofluorineCompounds，Tetrahedron，43，No.14，p3123(1987)。)本专利技术的目的是提供氟化红豆杉醇及其衍生物。本专利技术涉及一种式Ⅰ的氟化红豆杉醇衍生物 式中R1为-CORz，其中的Rz为RO-或R;Rg为C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、或式-W-Rx的基团，其中的W是一个键、C2-6烯烃二基、或-(CH2)t-，其中的t为1-6;Rx为萘基、呋喃基、噻吩基或苯基，此外，Rx可被1-3个相同或不同的C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素或-CF3基选择性地取代;R2为-OCOR、H、OH、-OR、-OSO2R、-OCONRoR、-O-CONHR、-OCOO(CH2)tR、或-OCOOR;R和Ro各自为C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基、C2-6炔基、或苯基，苯基可被1～3个相同或不同的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或-CF3基选择性地取代。本专利技术还提供药物组合物和对式Ⅰ的氟化红豆杉醇有用的中间体。还提供一种用式Ⅰ的化合物治疗哺乳动物肿瘤的方法。本专利技术涉及式Ⅰ的氟化红豆杉醇衍生物 式中R1为-CORz，其中的Rz为RO-或R;Rg为C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、或式-W-Rx的基团，其中的W是一个键、C2-6烯烃二基、或-(CH2)t-，其中的t为1-6;Rx为萘基、呋喃基、噻吩基或苯基，此外，Rx可被1-3个相同或不同的C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素或-CF3基选择性地取代;R2为-OCOR、H、OH、-OR、-OSO2R、-OCONRoR、-O-CONHR、-OCOO(CH2)tR、或-OCOOR;R和Ro各自为C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基、C2-6炔基、或苯基，苯基可被1～3个相同或不同的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或-CF3基选择性地取代。可用多种方法合成式Ⅰ的氟化红豆杉醇衍生物。下面对合成的描述和具体的实施例只是为了说明的目的，不以任何方式对用其他方法制备本专利技术的化合物构成限制。在一个实施方案中，可用方案Ⅰ的方法制备式Ⅰ的化合物。在方案Ⅰ中，式Ⅱ的2′-羟基保护的红豆杉醇与二乙氨基硫三氟化物(DAST)反应，除得到式ⅩⅩⅤ的8-去甲基-7，8-环丙红豆杉醇(或简称为7，8-环丙红豆杉醇)衍生物外还得到式Ⅲ的7-α-氟代红豆杉醇衍生物。步骤(a)。步骤(a)的反应可在多种溶剂中进行，如四氢呋喃、二氯甲烷、二乙醚、甲苯、1，1-二甲氧基乙烷(DME)等，或它们的任意组合/混合物。已普遍观察到，当步骤(a)在THF/二乙醚的混合物或大约10∶1～8∶1的甲苯;四氢呋喃中进行时，可获得较高的7-α-氟代红豆杉醇Ⅲ与7，8-环丙红豆杉醇ⅩⅩⅤ之比。在此所用的R3为常用的羟基保护基。可将式Ⅲ的化合物与化合物ⅩⅩⅤ分离开，或者不经任何分离将混合物用于步骤(b)，在步骤(b)之后将产物I1与化合物ⅩⅩⅥ分离开。化合物的分离可用本领域的技术人员常用的任何常规纯化技术来进行。分离方法包括色谱法、分级结晶法等。特别适用于分离的方法是HPLC(高压液相色谱)。在此使用的常规羟基保护基(或简称为羟基保护基)是可用于保护羟基官能团的部分，它们是本领域的技术人员熟知的。所说的基团最好是可用不会明显破坏分子的其余部分的方法除去的基团。这种易于除去的羟基保护基的实例包括氯乙酰基、甲氧甲基、2，2，2-三氯乙氧甲基、2，2，2-三氯乙氧羰基(或简称为三氯乙氧羰基)、四氢吡喃基、四氢呋喃基、叔丁基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、二苯基甲基、三C1-6烷基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基等。其他适用的保护基见Chapter 2 of“Protecting Groups in Organic Synthesis”，Second Ed.，by Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts(1991，John Wiley & Sons)。特别是有利的式Ⅱ化合物的保护基是苄氧羰基，它可通过催化氢解除去，或是三C1-6烷基甲硅烷基，它可用氟离子除去。在另一个实施方案中，可用方案Ⅱ的方法制备式I2的化合物。在方案Ⅱ中，用还原剂如氢硼化四丁铵从式I1的化合物中除去(C)13-侧链，得到式Ⅳ的7-α-氟代浆果赤霉素Ⅲ。步骤(a)。随后在步骤(b)中氮杂环丁酮ⅩⅤ与式Ⅳ的化合物反应。普通种类的式ⅩⅤ的氮杂环丁酮是众所周知的。它们的合成或其前体的合成已有报道，例如见Holton的欧洲专利申请0，400，971A2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ的化合物＊＊＊Ⅰ式中Ｒ↑［１］为－ＣＯＲ↑［ｚ］，其中的Ｒ↑［ｚ］为ＲＯ－或Ｒ；Ｒ↑［ｇ］为Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［３－６］环烷基、或式－Ｗ－Ｒ↑［ｘ］的基团，其中的Ｗ是一个键、Ｃ↓［２－６］烯烃二基、或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］－，其中的ｔ为１－６；Ｒ↑［ｘ］为萘基、呋喃基、噻吩基或苯基，此外，Ｒ↑［ｘ］可被１－３个相同或不同的Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，卤素或－ＣＦ↓［３］基选择性地取代；Ｒ↑［２］为－ＯＣＯＲ、Ｈ、ＯＨ、－ＯＲ、－ＯＳＯ↓［２］Ｒ、－ＯＣＯＮＲ↑［０］Ｒ、－Ｏ－ＣＯＮＨＲ、－ＯＣＯＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］Ｒ、或－ＯＣＯＯＲ；Ｒ和Ｒ↑［０］各自为Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［２－６］炔基、或苯基，苯基可被１～３个相同或不同的Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、卤素或－ＣＦ↓［３］基选择性地取代。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：SH陈，V法里纳，D维阿斯，J肯特，
申请(专利权)人：布里斯托尔米尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]