＊＊＊ （３） 结构如上所示的紫杉烷衍生物可用作抗肿瘤剂，式中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［３］、Ｔ↓［１］、Ｔ↓［２］、Ａｃ、Ｅ↓［１］和Ｅ↓［２］的定义见说明书。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及可用作抗白血病及抗肿瘤剂的新的紫杉烷(taxanes)。紫杉烷萜类在生物和化学领域均引起了人们极大的兴趣。紫杉醇(taxol)是其中之一。紫杉醇是一个有希望的具广谱抗白血病和抑制肿瘤活性的癌症化疗剂。紫杉醇具2′R，3′S构型，其结构式如下式(1)示 其中Ac是乙酰基。由于其有前途的活性，目前法国和美国都在对紫杉醇进行临床试验。Colin等人在美国专利第4814470中报道，具下式(2)结构的紫杉醇衍生物，其活性远远大于紫杉醇(1)的活性。所述式(2)结构如下 式中R′代表氢或乙酰基，以及R″和R′″中一个代表羟基，而另一个代表叔丁氧基羰基氨基及其立体异构形式和它们的混合物。式中R″是羟基、R′″是叔丁氧基羰基氨基并具2′R、3′S构型的式(2)化合物通常称为taxotere。尽管紫杉醇和taxotere是有希望的化疗剂，但它们并不是普遍奏效的。因此仍有必要开发其它的化疗剂。因此，本专利技术的目的之一是提供新的紫杉烷衍生物，它们是有效的抗白血病和抗肿瘤剂。因此概括地说，本专利技术涉及下式(3)紫杉烷衍生物 式中R1是苯基或对硝基苯基，R3是呋喃基或噻吩基，T1是氢、羟基保护基团或-COT2，其中T2是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基或单环芳基，Ac是乙酰基，以及E1和E2分别选自氢、羟基保护基团和能增加紫杉烷衍生物水溶性的功能基。本专利技术的其它目的和特征将在下文中做部分叙述。根据本专利技术，现已发现一般具式(3)以及尤其是具式(4)、(5)和(6)结构的化合物在体外显示出显著的特性，是有效的抗白血病和抗肿瘤剂。其生物活性已在体外用微管蛋白测定法(tubulinassays)和人癌细胞系进行了测定，并将该活性与紫杉醇和taxotere的作了比较;所述测定方法是按照Parness等人的方法，见J.Cell Biology，91479-487(1981);所述式(4)、(5)和(6)的结构如下 具2′R、3′S构型的式(4)、(5)和(6)紫杉烷可通过下述方法获得使β-内酰胺与具紫杉烷四环核及C-13金属氧化物取代基的金属醇盐反应，生成在C-13位具β-酰氨基酯取代基的化合物。所述的β-内酰胺具下式(7)结构 式中R1是苯基或对硝基苯基，R2是羟基保护基团，以及R3是呋喃基或噻吩基。β-内酰胺(7)可由易得的原料，按下图所示的反应路线来制备 试剂(a)二异丙基氨基化锂，四氢呋喃(“THF”)，-78℃--50℃;(b)六甲基二硅氮杂烷(disilazane)锂，THF，-78-0℃;(c)THF，-78-25℃，(2小时);和(d)三乙胺和酰基氯。以上反应路线中所示的3-羟基保护基团是SiR5，式中R5是三烷基或三芳基，如三乙基。3-羟基可用其它标准的保护基团如1-乙氧基乙基或2，2，2-三氯乙氧基甲基来保护。更多的羟基保护基团及其合成可见“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene，John Wiley & Sons，1981。外消旋β-内酰胺可以通过将其相应的2-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基乙酸酯重结晶，而在保护前被拆分成纯的对映体。然而在下文所述的连接有β-酰氨基酯侧链的反应具很高的非对映选择性的优点，因此允许侧链前体的外消旋混合物。具紫杉烷四环核和C-13金属氧化物取代基的金属醇盐具下式(8)结构 式中T1是氢、羟基保护基团或-COT2，T2是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基或单环芳基，T3是氢或羟基保护基团，以及M是金属，最好选自ⅠA族、ⅡA族和过渡金属，以Li、Mg、Na、K或Ti为最佳。该金属醇盐最好通过使具紫杉烷四环核和C-13羟基基团的醇在合适的溶剂中与有机金属化合物反应来制备。优选的醇是保护的浆果赤霉素Ⅲ，尤其是7-0-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(它可按Greene等人在JACS 1105917(1988)中所述的方法或通过其它途径制得)或7，10-双-0-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素Ⅲ。根据Greene等人的报道，10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ按照以下反应路线转化成7-0-三乙基甲硅烷基-10-去乙酰基浆果赤霉素 在据报道是经仔细选择的最佳条件下，10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ与20当量(C2H5)3SiCl在23℃及氩气气氛中并在吡啶存在下反应20小时，得反应产物7-三乙基甲硅烷基-10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(10a)，纯化后收率为84-86%;所述吡啶的用量为每mmol 10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ 50ml。然后可将反应产物用5当量CH3COCl和吡啶在0℃以及氩气气氛下乙酰化48小时，得7-0-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(10b)，收率为86%;所述吡啶的用量为每mmol 10a 25ml。见Greene等，JACS 110，5917-5918(1988)。7-0-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(10b)在溶剂如四氢呋喃(THF)中与有机金属化合物如正丁基锂反应，生成金属醇盐13-0-锂-7-0-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(11)，如以下反应图解所示 如以下反应图解所示，13-0-锂-7-0-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(11)与式中R2是三乙基甲硅烷基的β-内酰胺(7)反应，得到C-7和C-2′羟基被三乙基甲硅烷基基团保护的中间体;然后在温和的条件下，即不影响酯键或紫杉烷取代基的条件下，将三乙基甲硅烷基基团水解 式中R1是苯基或对硝基苯基，以及R3是苯基。醇向金属醇盐的转化和紫杉烷衍生物的最终合成均可以在同一个反应器中进行，最好是将β-内酰胺在金属醇盐生成后加到反应器中。本专利技术式(1)化合物在抑制动物、包括人的肿瘤生长方面有效，它最好以药用组合物的形式来使用;所述药用组合物包含抗肿瘤有效量的本专利技术化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。本专利技术抗肿瘤组合物可以配制成适合所需使用途径如口服、非胃肠道或局部给药的任何适宜的形式。非胃肠道给药的例子有肌内、静脉内、腹膜内、直肠和皮下给药。稀释剂或载体组分不应消弱抗肿瘤化合物的治疗作用。适宜的口服制型包括片剂、可分散的粉剂、颗粒剂、胶囊剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。用于片剂的惰性稀释剂和载体包括例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖和滑石粉。片剂也可以含有成粒剂和崩解剂如淀粉和藻酸，粘合剂如淀粉、明胶和阿拉伯胶，以及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉。片剂可以不包衣，或可用已知技术包衣，制成延缓崩解和吸收的包衣片。可用在胶囊剂中的惰性稀释剂和载体包括例如碳酸钙、磷酸钙和高岭土。悬浮剂、糖浆剂和酏剂可含有常规赋形剂如甲基纤维素、黄蓍胶、藻酸钠，润湿剂如卵磷脂和聚氧乙烯硬脂酸酯以及防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯。适宜于非胃肠道给药的剂型包括溶液、悬浮剂、分散剂、乳剂等。也可将其制成可在使用前立即溶于或悬浮于灭菌注射用介质中的灭菌固体组合物。它们可以含有本领域公知的助悬剂或分散剂。式(3)化合物的水溶性可以通过将C2′和/或C7取代基改性，与适宜的功能基E1和E2结合而得到改善。为增加水溶性，E1和E2各自可以是氢和-COGCOR1，其中G是1，2-亚乙基、1，2-亚丙基、-CH＝CH-、1，2-亚环己基或1，2-亚苯基，R1是OH碱、NR2R3、O本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式紫杉烷衍生物：＊＊＊式中Ｒ↓［１］是苯基或对硝基苯基，Ｒ↓［３］是呋喃基或噻吩基，Ｔ↓［１］是氢、羟基保护基团或－ＣＯＴ↓［２］，其中Ｔ↓［２］是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓ ［２］－Ｃ↓［６］链炔基或单环芳基，Ａｃ是乙酰基，以及Ｅ↓［１］和Ｅ↓［２］分别选自氢、羟基保护基团和能增加紫杉烷衍生物水溶性的功能基。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：RA霍尔顿，K伦根，H纳迪扎德，
申请(专利权)人：佛罗里达州立大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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