碳2塔三烷衍生物和含有该衍生物的药物组合物制造技术

具有可供选择的Ｃ↓［２］取代基的塔三烷（Ｔａｘａｎｅ）衍生物。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有作为抗白血病剂和抗肿瘤剂效用的新型塔三烷(Taxane)。萜烯类的塔三烷族(落羽松醇(红豆杉醇)是它的一个成员)已居生物技术和化学技术两个方面都吸引了很大兴趣。落羽松醇(红豆杉醇)是一种有前途的癌症化学治疗剂，具有广谱的抗白血病活性和肿瘤抑制活性。落羽松醇有一种2′R，3′S构型和下列结构式 式中Ac是乙酰基。由于这种有前途的活性，落羽松醇目前在法国和美国都在进行临床试验。Colin等人在美国专利No.4，814，470中报告说，具有以下结构式(2)的落羽松醇衍生物，其活性显著大于落羽松醇(1)的活性。 R′代表氢或乙酰基，且R″和R″′之一代表羟基，另一个代表叔丁氧羰基氨基及其立体异构形式，和它们的混合物。化学式(2)的化合物，其中R″是羟基，R″′是具有2′R，3′S构型的叔丁氧羰基氨基，通常称为taxotere。尽管落羽松醇和taxotere是有前途的化学治疗剂，但它们并不是普遍有效的。因此，仍需要另外的化学治疗剂。因此，在本专利技术的目的中，包括提供属于有价值抗白血病剂和抗肿瘤剂的新型塔三烷(taxane)衍生物。因此，扼要地说，本专利技术涉及碳2塔三烷衍生物。在一个较好的实施方案中，这种塔三烷衍生物有一个三环或四环核，对应于如下的化学式 式中X1是-OX6，-SX7或-NX8X9;X2是氢，烷基，链烯基，链炔基，芳基，或杂芳基;X3和X4独立地是氢，烷基，链烯基，链炔基，芳基或杂芳基;X5是-COX10，-COOX10，-COSX10，-CONX8X10或-SO2X11;X6是氢，烷基，链烯基，链炔基，芳基，杂芳基，羟基保护基团、或能增加塔三烷衍生物水溶性的官能团;X7是烷基，链烯基，链炔基，芳基，杂芳基，或巯基保护基团;X8是氢，烷基，链烯基，链炔基，芳基，杂芳基，或杂原子取代的烷基、链烯基、链炔基、芳基或杂芳基;X9是一个氨基保护基团;X10是烷基，链烯基，链炔基，芳基，杂芳基，或杂原子取代的烷基、链烯基、链炔基、芳基或杂芳基;X11是烷基，链烯基，链炔基，芳基，杂芳基，-OX10，或-NX8X14;X14是氢，烷基，链烯基，链炔基，芳基，或杂芳基;R1是氢，羟基，受保护的羟基或与R14共同形成一种碳酸酯;R2是-OCOR31;R2a是氢;R4是氢，与R4a共同形成一个氧代、环氧乙烷或亚甲基，或与R5a及它们所连接的碳原子共同形成一个螺二氧己烷(oxetane)环;R4a是氢，烷基，链烯基，链炔基，芳基，杂芳基，氰基，羟基，-OCOR30，或与R4共同形成一个氧代、环氧乙烷或亚甲基;R5是氢，或与R5a共同形成一个氧代，R5a是氢，羟基，受保护的羟基，酰氧基，与R5共同形成一个氧代，或与R4及它们所连接的碳原子共同形成一个螺二氧己烷(oxetane)环;R6是氢，烷基，链烯基，链炔基，芳基，或杂芳基，羟基，受保护的羟基，或与R6a共同形成一个氧代;R6a是氢，烷基，链烯基，链炔基，芳基，或杂芳基，羟基，受保护的羟基或与R6共同形成一个氧代;R7是氢，或与R7a共同形成一个氧代，R7a是氢，卤素，受保护的羟基，-OR28，或与R7共同形成一个氧代;R9是氢，或与R9a共同形成一个氧代;R9a是氢、羟基，受保护的羟基、酰氧基，或与R9共同形成一个氧代;R10是氢，或与R10a共同形成一个氧代，R10a是氢，-OCOR29，羟基，或受保护的羟基，或与R10共同形成一个氧代;R14是氢，烷基，链烯基，链炔基，芳基，或杂芳基，羟基，受保护的羟基，或与R1共同形成一种碳酸酯;R14a是氢，烷基，链烯基，链炔基，芳基，或杂芳基;R28是氢，酰基，羟基保护基团，或一个能增加塔三烷衍生物溶解度的官能团;和R29和R30独立地是氢，烷基，链烯基，链炔基，单环芳基，或单环杂芳基，和R31是取代的苯基。本专利技术的其它目的和特征将部分地是显而易见的，并将部分地在以下指出。如在本文中所使用的，“Ar”代表芳基;“Ph”代表苯基;“Ac”代表乙酰基;“Et”代表乙基;“R”代表烷基，除非另有定义;“Bu”代表丁基;“Pr”代表丙基;“TES”代表三乙基甲硅烷基;“TMS”代表三甲基甲硅烷基;“TPAP”代表过钌酸四丙铵;“DMAP”代表对二甲氨基吡啶;“DMF”代表二甲基甲酰胺;“LDA”代表二异丙基氨化锂;“LHMDS”代表六甲基二硅氮化锂;“LAH”代表氢化铝锂;“Red-Al”代表氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠;“AIBN”代表偶氮二异丁腈;“10-DAB”代表10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ;“FAR”代表2-氯-1，1，2-三氟三乙胺;受保护的羟基系指-OR，其中R是一个羟基保护基团;“巯基保护基团”包括但不限于半硫代缩醛，例如，1-乙氧基乙基和甲氧基甲基，硫代酯类，或硫代碳酸酯;“胺保护基团”包括但不限于氨基甲酸酯类，例如氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯或氨基甲酸叔丁酯;“羟基保护基团”包括但不限于醚类，如甲基、叔丁基、苄基，对甲氧基苄基，对硝基苄基，烯丙基，三苯甲基，甲氧基甲基，2-甲氧基丙基，甲氧基乙氧基甲基，乙氧基乙基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，和三烷基甲硅烷基的醚类，如三甲基甲硅烷基醚，三乙基甲硅烷基醚，二甲基芳基甲硅烷基醚，三异丙基甲硅烷基醚，和叔丁基二甲基甲硅烷基醚;酯类，例如，苯甲酰基，乙酰基，苯基乙酰基，甲酰基，一、二和三卤乙酰基，如氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基;和碳酸酯类，包括但不限于有1-6碳原子的碳酸烷酯，如甲酯、乙酯、正丙酯、异丙酯、正丁酯、叔丁酯、异丁酯、和正戊酯;有1-6碳原子并有1个或多个卤原子取代的碳酸烷酯，例如2，2，2-三氯乙氧基甲酯和2，2，2-三氯乙酯;有2-6碳原子的碳酸链烯酯，如乙烯酯和烯丙酯;有3-6碳原子的碳酸环烷酯;如环丙酯;环丁酯，环戊酯和环己酯;和环上任选地有一个或多个C1-6烷氧基或硝基取代的碳酸苯酯或苄酯。其它的羟基、巯基和氨基保护基团可以参阅“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene，John Wiley and Sons，1981。本文中所述的烷基基团，无论单独还是有本文中所定义的各种取代基，较好是主链上含有1-6个碳原子且含有可多达15碳原子的低级烷基。它们可以是有取代的、直链、支链或环状的，并包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基、环丙基、环戊基、环己基等。本文所述的链烯基基团，无论单独还是有本文中所定义的各种取代基，较好是主链上含有2-6碳原子且含有可多达15碳原子的低级链烯基。它们可以是有取代的、直链或支链的，并包括乙烯基，丙烯基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基，己烯基等。本文所述的链炔基基团，无论单独还是有本文中所定义的各种取代基，较好是主链上含有2-6碳原子且含有可多达15碳原子的低级链炔基。它们可以是有取代的、直链或支链的，并包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，异丁炔基，己炔基等。本文所述的芳基基团，无论单独还是有各种取代基，含有6-15碳原子并包括苯基。取代基包括烷氧基，受保护的羟基，卤素，烷基，芳基，链烯基，酰基，酰氧基，硝基，氨基，酰氨基等。苯基是更好的芳基。本文所述的杂芳基基团，无论单独还是有各种取代基，含有5-15个原子并包括呋喃基本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式所示的塔三烷衍生物：＊＊＊ （３）式中Ｘ↓［１］是－ＯＸ↓［６］，－ＳＸ↓［７］或－ＮＸ↓［８］Ｘ↓［９］；Ｘ↓［２］是氢，烷基，链烯基，链炔基，芳基，或杂芳基；Ｘ↓［３］和Ｘ↓［４］独立地是氢，烷基，链烯基，链炔基 ，芳基或杂芳基；Ｘ↓［５］是－ＣＯＸ↓［１０］，－ＣＯＯＸ↓［１０］，－ＣＯＳＸ↓［１０］，－ＣＯＮＸ↓［８］Ｘ↓［１０］或－ＳＯ↓［２］Ｘ↓［１１］；Ｘ↓［６］是氢，烷基，链烯基，链炔基，芳基，杂芳基，羟基保护基团、或能增加塔三烷 衍生物水溶性的官能团；Ｘ↓［７］是烷基，链烯基，链炔基，芳基，杂芳基，或巯基保护基团；Ｘ↓［８］是氢，烷基，链烯基，链炔基，芳基，杂芳基，或杂原子取代的烷基、链烯基、链炔基、芳基或杂芳基；Ｘ↓［９］是一个氨基保护基团；Ｘ↓［ １０］是烷基，链烯基，链炔基，芳基，杂芳基，或杂原子取代的烷基、链烯基、链炔基、芳基或杂芳基；Ｘ↓［１１］是烷基，链烯基，链炔基，芳基，杂芳基，－ＯＸ↓［１０］，或－ＮＸ↓［８］Ｘ↓［１４］；Ｘ↓［１４］是氢，烷基，链烯基，链炔基， 芳基，或杂芳基；Ｒ↓［１］是氢，羟基，受保护的羟基或与Ｒ↓［１４］共同形成一种碳酸酯；Ｒ↓［２］是－ＯＣＯＲ↓［３１］；Ｒ↓［２ａ］是氢；Ｒ↓［４］是氢，与Ｒ↓［４ａ］共同形成一个氧代、环氧乙烷或亚甲基，或与Ｒ↓［５ａ］及它 们所连接的碳原子共同形成一个螺［４，４］二氧己烷（ａｘｅｔａｎｅ）环；Ｒ↓［４ａ］是氢，烷基，链烯基，链炔基，芳基，杂芳基，氰基，羟基，－ＯＣＯＲ↓［３０］，或与Ｒ↓［４］共同形成一个氧代、环氧乙烷或亚甲基；Ｒ↓［５］是氢，或与Ｒ↓ ［５ａ］共同形成一个氧代，Ｒ↓［５ａ］是氢，羟基，受保护的羟基，酰氧基，与Ｒ↓［５］共同形成一个氧代，或与Ｒ↓［４］及它们所连接的碳原子共同形成一个螺［４，４］二氧己烷（ａｘｅｔａｎｅ）环；Ｒ↓［６］是氢，烷基，链烯基，链炔基，芳基 ，或杂芳基，羟基，受保护的羟基，或与Ｒ↓［６ａ］共同形成一个氧代；Ｒ↓［６ａ］是氢，烷基，链烯基，链炔基，芳基，或杂芳基，羟基，受保护的羟基或与Ｒ↓［６］共同形成一个氧代；Ｒ↓［７］是氢，或与Ｒ↓［７ａ］共同形成一个氧代，Ｒ↓［ ７ａ］是氢，卤素，受保护的羟基，－ＯＲ↓［２８］，或与Ｒ↓［７］共同形成一个氧代；Ｒ↓［９］是氢，或与Ｒ↓［９ａ］共同形成一个...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RA霍尔顿，CL陶，
申请(专利权)人：佛罗里达州立大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]