Ｃ－１０位紫杉烷衍生物及其药组合物制造技术

具有可变换的Ｃ－１０位取代基的紫杉烷衍生物。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用作抗白血病和抗肿瘤药剂的新的紫杉烷类化合物(taxanes)。萜类化合物中紫杉族的一员，紫杉酚，在生物和化学领域已引起人们很大的兴趣。紫杉酚是一种具有宽谱抗白血病和抑制肿瘤活性的很有前景的癌化学治疗剂。紫杉酚具有2′R，3′S构型，其结构式如下所示 式中Ac为乙酰基。由于这一有前景的活性，在法国和美国现在都对紫杉酚在进行临床试验。Colin等人在U.S.P.No 4814470中报告，结构式为(2)的紫杉酚衍生物具有比结构式为(1)的紫杉酚大得多的活性。 式中R′为氢或乙酰基，R″和R之一为羟基和另一个为叔丁氧羰基氨基和它们的立体异构形或及混合物。R″为羟基，R为叔丁氧羰氨基的具有2′R，3′S构型的通式(2)化合物一般叫做taxotere。虽然，紫杉酚和taxotere都是有前景的化学治疗剂，但是，它们并非普遍有效，因此，需要研制另外化学治疗剂。本专利技术的目的是提供新的紫杉烷衍生物，它们是有价值的抗白血病和抗肿瘤药剂。因此，简而言之，本专利技术涉及C-10位紫杉烷衍生物。在优选的具体实施方案中，紫杉烷衍生物具有三环或四环核心，相应的结构式如下 式中X1是-OX6，-SX7或-NX8X9；X2是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基或杂芳基；X3和X4各自独立地是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基或杂芳基；X5是-COX10，-COOX10，-COSX10，-CONX8X10或-SO2X11；X6是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，羟基保护基或增加紫杉烷衍生物水溶性的官能团；X7是烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基或巯基保护基；X8是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基或者杂取代的烷基，链烯基，炔基，芳基或杂芳基；X9是氨基保护基；X10是烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基或者杂取代的烷基，链烯基，炔基，芳基或杂芳基；X11是烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，-OX10或-NX8X14；X14是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基或杂芳基；R1是氢，羟基，保护了的羟基或与R14一起形成碳酸酯；R2是氢，羟基，-OCOR31或与R2a一起形成氧代基；R2a是氢或与R2一起形成氧代基；R4是氢，与R4a一起形成氧代基，环氧乙烷或亚甲基，或者与R5a和连接它们的碳原子一起形成氧杂环丁烷环；R4a是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，氰基，羟基，-OCOR30，或与R4一起形成氧代基，环氧乙烷或亚甲基；R5是氢或与R5a一起形成氧代基；R5a是氢，羟基，保护了羟基，酰氧基，与R5一起形成氧代基，或与R4和连接它们的碳原子一起形成氧杂环丁烷环；R6是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基或杂芳基，羟基，保护了的羟基或与R6a一起形成氧代基；R6a是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基或杂芳基，羟基，保护了的羟基或与R6一起形成氧代基；R7是氢或与R7a一起形成氧代基；R7a是氢，囟素，保护了的羟基，-OR28，或与R7一起形成氧代基；R9是氢或与R9a一起形成氧代基；R9a是氢，羟基，保护了的羟基，酰氧基，或与R9一起形成氧代基；R10是氢或与R10a一起形成氧代基；R10a是氢或与R10一起形成氧代基；R14是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基或杂芳基，羟基，保护了的羟基或与R1一起形成碳酸酯；R14a是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基或杂芳基；R28是氢，酰基，羟基保护基或增加紫杉烷衍生物的溶解性的官能基团；和R29，R30和R31各自独立地是氢，烷基，链烯基，炔基，单环芳基或单环杂芳基。本专利技术的其它目的和特征，部分是明显的，部分将在下文中指出。文中所用符号和术语的含义是“Ar”指芳基；“Ph”指苯基；“Ac”指乙酰基；“Et”指乙基；“R”除另外定义外一般是指烷基；“Bu”指丁基；“Pr”指丙基；“TES”指三乙基甲硅烷基；“TMS”指三甲基硅烷基；“TPAP”指过钉酸四丙基铵；“DMAP”指对二甲氨基吡啶；“DMF”指二甲基甲酰胺；“LDA”指二异丙基氨基化锂；“LHMDS”指六甲基二硅氮化锂；“LAH”指氢化铝锂；“Red-Al”指氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠；“AIBN”指偶氮-(双)-异丁腈；“10-DAB”指10-脱乙酰基浆果赤霉素III；“FAR”指2-氯-1，1，2-三氰三乙胺；“保护了的羟基”指-OR，其中R是羟基保护基；“巯基保护基”包括但不限于半硫缩醛如1-乙氧基乙基和甲氧基甲基硫酯，或硫代碳酸酯；“氨基保护基”，包括但不限于，氨基甲酸酯如氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯或氨基甲酸叔丁酯；和“羟基保护基”包括但不限于，醚如甲基，叔丁基，苄基，对甲氧基苄基，对硝基苄基，烯丙基，三苯甲基，甲氧基甲基，2-甲氧基丙基，甲氧基乙氧基甲基，乙氧基乙基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，和三烷基甲硅烷基醚如三甲基甲硅烷基醚，三乙基甲硅烷基醚，二甲基芳基甲硅烷基醚，三异丙基甲硅烷基醚和叔丁基二甲基甲硅烷基醚；酯如苯甲酰基，乙酰基，苯基乙酰基，甲酰基，一、二和三囟乙酰基如氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基；和碳酸酯包括但不限于有1-6个碳原子的烷基的碳酸酯，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基和正戊基的碳酸酯；有1-6个碳原子和一个或多个囟原子取代的烷基的碳酸酯，如2，2，2-三氯乙氧基甲基和2，2，2-三氯乙基的碳酸酯；有2-6个碳原子的链烯基的碳酸酯，如乙烯基和烯丙基；的碳酸酯；有3-6个碳原子的环烷基的碳酸酯，如环丙基，环丁基，环戊基和环己基和在环上任意取代有1个或多个C1-C6烷氧基或硝基的苯基或苄基的碳酸酯。其它的羟基，巯基和氨基保护基可以在“Protective Groups in Organic Synthes is”byT.W.Greene，John Wiley and Sons，1981中找到。这里所说的烷基，不论是独立的还是有各种取代基，优选主链含1-6个碳原子和至多为15个碳原子的低级烷基。它们可以是取代的。直链的，支链的或环状的，包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，己基，环丙基，环戊基，环己基等。这里所说的链烯基，不论是独立的还是有各种取代基，优选主链含2-6个碳原子和至多为15个碳原子的低级链烯基。它们可以是取代的，直链的或支链的，包括乙烯基，丙烯基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基，己烯基等。这里所说的炔基，不论是独立的还是有各种取代基，优选主链含2-6个碳原子和至多有15个碳原子的低级炔基。它们可以是取代的，直链的或支链的包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，异丁炔基或己炔基等。这里所说的芳基部分，或者是独立的或者是取代的，含有6-15个碳原子并包括苯基。取代基包括烷氧基，保护了的羟基，囟素，烷基，芳基，链烯基，酰基，酰氧基，硝基，氨基，酰胺基等。苯基是最优选的芳基。这里所说的杂芳基部分，或者是独立的或者是取代的，含有5-15个碳原子和包括呋喃基，噻吩基，吡啶基等。取代基包括烷氧基，保护了的羟基，囟素，烷基，芳基，链烯基，酰基，酰氧基，硝基，氨基和酰胺基。这里所说的酰氧基含有烷基，链烯基，炔基，芳基或杂芳基。这里所说的取代的烷基，链烯基，炔基，芳基和杂芳基的取代基部分可以是烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基和/或可以含有氮，氧，硫，囟素，包括例如甲氧基，乙氧基，丁氧基这样的低级烷氧基，囟素如本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式如下的紫杉烷衍生物，＊＊＊ （３）式中Ｘ↓［１］是－ＯＸ↓［６］，－ＳＸ↓［７］或－ＮＸ↓［８］Ｘ↓［９］；Ｘ↓［２］是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基或杂芳基；Ｘ↓［３］和Ｘ↓［４］各自独立地是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基或杂芳基；Ｘ↓［５］是－ＣＯＸ↓［１０］，－ＣＯＯＸ↓［１０］，－ＣＯＳＸ↓［１０］，－ＣＯＮＸ↓［８］Ｘ↓［１０］或－ＳＯ↓［２］Ｘ↓［１１］；Ｘ↓［６］是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，羟基保护基或增加紫杉烷衍生物水溶性的官能团；Ｘ↓［７］是烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基或巯基保护基；Ｘ↓［８］是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基或者杂取代的烷基，链烯基，炔基，芳基或杂芳基；Ｘ↓［９］是氨基保护基；Ｘ↓［１０］是烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基或者杂取代的烷基，链烯基，炔基，芳基或杂芳基；Ｘ↓［１１］是烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，－ＯＸ↓［１０］或－ＮＸ↓［８］Ｘ↓［１４］；Ｘ↓［１４］是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基或杂芳基；Ｒ↓［１］是氢，羟基，保护了的羟基或与Ｒ↓［１４］一起形成碳酸酯；Ｒ↓［２］是氢，羟基，－ＯＣＯＲ↓［３１］或与Ｒ↓［２ａ］一起形成氧代基；Ｒ↓［２ａ］是氢或与Ｒ↓［２］一起形成氧代基；Ｒ↓［４］是氢，与Ｒ↓［４ａ］一起形成氧代基，环氧乙烷或亚甲基，或者与Ｒ↓［５ａ］和连接它们的碳原子一起形成氧杂环丁烷环；Ｒ↓［４ａ］是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，氰基，羟基，－ＯＣＯＲ↓［３０］，或与Ｒ↓［４］一起形成氧代基，环氧乙烷或亚甲基；Ｒ↓［５］是氢或与Ｒ↓［５ａ］一起形成氧代基；Ｒ↓［５ａ］是氢，羟基，保护了的羟基，酰氧基，与Ｒ↓［５］一起形成氧代基，或与Ｒ↓［４］和连接它们的碳原子一起形成氧杂环丁烷环；Ｒ↓［６］是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基或杂芳基，羟基，保护了的羟基或与Ｒ↓［６ａ］一起形成氧代基；Ｒ↓［６ａ］是氧，烷基，链烯基，炔基，芳基或杂芳基，羟基，保护了的羟基或与Ｒ↓［６］一起形成氧代基；Ｒ↓［７］是氢或与Ｒ↓［７ａ］一起形成氧代基；Ｒ↓［７ａ］是氢，囟素，保护了的羟基，－ＯＲ↓［２８］，或与Ｒ↓［７］一起形成氧代基；Ｒ↓［９］是氢或与Ｒ↓［９ａ］一起形成氧代基；Ｒ↓［９ａ］是氢，羟基，保护了的羟基，酰氧基，或与Ｒ↓［９］一起形成氧代基；Ｒ↓［１０］是氢或与Ｒ↓［１０ａ］一起形成氧代基；Ｒ↓［１０ａ］是氢或与Ｒ↓［１０］一起形成氧代…...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RA霍尔顿，KB蔡，
申请(专利权)人：佛罗里达州立大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]