带烷基取代的侧链的紫杉烷及含该化合物的药物组合物制造技术

带烷基取代的Ｃ１３侧链的紫杉烷衍生物类。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于用作抗白血病和抗肿瘤剂的新型紫杉烷(taxane)。萜烯类的紫杉烷族(其中的一个成员是紫杉酚)在生物和化学两个领域引起了很大兴趣。紫杉酚是一种有希望的治疗癌症的化学治疗剂，具有广泛的抗白血病和抑制肿瘤的活性。紫杉酚具有2′R，3′S构型，且具有下列结构式 式中Ac是乙酰基。紫杉酚因具有这种很有前途的活性而于近期在法国和美国用于临床试验。Colin等人在US 4，814，470中报导，具有如下结构式(2)的紫杉酚衍生物的活性大大高于紫杉酚(1)的活性。 式中R′表示氢或乙酰基，R″和R′′′中的一个表示羟基，另一个表示叔丁氧基羰基氨基及其立体异构体，和它们的混合物。式(2)的化合物中R″为羟基，R′′′是叔丁氧基羰基氨基且具有2′R，3′S构型的化合物一般称作taxotere。尽管紫杉酚和taxotere是很有前途的化学治疗剂，但它们并不是普遍有效的。因此，仍需要寻找其它的化学治疗剂。所以，本专利技术的目的之一是提供新型的紫杉烷(taxane)衍生物，这些衍生物是很有价值的抗白血病和抗肿瘤剂类。简言之，本专利技术是关于带包括烷基取代基的C13侧链的紫杉烷(taxane)衍生物的。在一优选方案中，该紫杉烷衍生物具有三环或四环的核，且具有下列通式 式中X1是-OX6，-SX7，或-NX8X9;X2是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基或杂芳基;X3是烷基;X4是氢;X5是-COX10，-COOX10，-COSX10，-CONX8X10，或-SO2X11;X6是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，羟基保护基，或增加该紫杉烷衍生物水溶性的官能团;X7是烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，或巯基保护基;X8是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基或混杂取代的烷基，链烯基，炔基，芳基或杂芳基;X9是氨基保护基;X10是烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基或是混杂取代的烷基，链烯基，炔基，芳基或杂芳基;X11是烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，-OX10，或-NX8X14;X14是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基或杂芳基;R1是氢，羟基，保护的羟基或与R14一起形成碳酸酯;R2是氢，羟基，-OCOR31，与R2a一起形成氧基;R2a是氢，或与R2一起形成氧基;R4是氢，与R4a一起形成氧基，噁丙环或亚甲基，或与R5a及与它们连接的碳原子一起形成氧杂环丁烷环;R4a是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，氰基，羟基，-OCOR30，或与R4一起形成氧基，噁丙环或亚甲基;R5是氢，或与R5a形成氧基;R5a是氢，羟基，保护的羟基，酸基，与R5一起形成的氧基或与R4及与它们连接的碳原子一起形成氧杂环丁烷环;R6是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基或杂芳基，羟基，保护的羟基或与R6a一起形成氧基;R6a是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基或杂芳基，羟基，保护的羟基，或与R6一起形成氧基;R7是氢，或与R7a一起形成氧基;R7a是氢，卤素，保护的羟基，-OR28，或与R7一起形成氧基;R9是氢，或与R9a一起形成氧基;R9a是氢，羟基，保护的羟基，酸基，或与R9一起形成氧基;R10是氢，或与R10a一起形成氧基;R10a是氢，-OCOR29，羟基，或保护的羟基，或与R10一起形成氧基;R14是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，或杂芳基，羟基，保护的羟基或与R1一起形成碳酸酯;R14a是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基或杂芳基;R28是氢，酰基，羟基保护基，或增加该紫杉烷衍生物溶解度的官能团;R29，R30和R31分别是氢，烷基，链烯基，炔基，单环芳基或单环杂芳基。本专利技术的其它目的和特征一部分从下面的说明已清楚可见，一部分将在下面予以指明。本文所用的“Ar”指芳基;“Ph”指苯基;“Ac”指乙酰基;“Et”指乙基;“R”除另有说明外，指烷基;“Bu”指丁基;“Pr”指丙基;“TES”指三乙基甲硅烷基;“TMS”指三甲基甲硅烷基;“TPAP”指过钌酸四丙基铵;“DMAP”指对二甲基氨基吡啶;“DMF”指二甲基甲酰胺;“LDA”指二异丙氨化锂;“LHMDS”指六甲基二硅氮烷锂(lithium hexamethyldisilazide);“LAH”指氢化铝锂;“Red-Al”指氢化铝二(2-甲氧基乙氧基)钠;“AIBN”指偶氮-(二)-异丁腈;“10-DAB”指10脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ;FAR指2-氯-1，1，2-三氟三乙胺;保护的羟基指-OR;式中R是羟基保护基;“巯基保护基”包括(但不限于)半硫代乙缩醛类如1-乙氧乙基和甲氧甲基，硫酯类或硫代碳酸酯类;“胺基保护基”包括(但不限于)氨基甲酸酯类;如2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯或叔丁基氨基甲酸酯;“羟基保护基”包括(但不限于)醚类如甲基，叔丁基，苄基，对-甲氧基苄基，对-硝基苄基，烯丙基，三苯甲基，甲氧甲基，2-甲氧丙基，甲氧乙氧甲基，乙氧乙基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，和三烷基甲硅烷基醚类如三甲基甲硅烷基醚，三乙基甲硅烷基醚，二甲基芳基甲硅烷基醚，三异丙基甲硅烷基醚和叔丁基二甲基甲硅烷基醚;酯类如苯甲酰基，乙酰基，苯乙酰，甲酰基，一、二和三卤代乙酰基如氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基;以及碳酸酯类，包括(但不限于)1-6个碳原子的碳酸烷基酯，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基和正戊基碳酸酯;1-6个碳原子的且被1个或多个卤原子取代的碳酸烷基酯如2，2，2-三氯乙氧甲基和2，2，2-三氯乙基碳酸酯;带2-6个碳原子如乙烯基和烯丙基的链烯基碳酸酯;带3-6个碳原子如环丙基，环丁基，环戊基和环己基的环烷基碳酸酯;且其环上被1个或多个C1-6烷氧基或硝基取代的苯基或苄基碳酸酯。其它的羟基、巯基和胺基保护基可见“Protective Groups in Organic Synthesis.”，T.W.Greene，John Wiley and Sons，1981。单独存在或带有所述各种取代基的所述烷基优选在主链上有1-6个碳原子且直到15个碳原子的低级烷基。它们可是被取代的，直链的，带支链的或环状的，包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，己基，环丙基，环戊基，环己基，等等。单独存在或带有所述不同取代基的所述链烯基优选主链上带2-6个碳原子且直到15个碳原子的低级链烯基。它们可是被取代的，直链的或支链的，包括乙烯基，丙烯基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基，己烯基，等等。单独存在或带有所述不同取代基的所述炔基优选主链上带2-6个碳原子且直到15个碳原子的低级炔基。它们可是被取代的，直链的，支链的，包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，异丁炔基，己炔基等等。单独存在或带有所述不同取代基的所述芳基部分带6-15个碳原子，包括苯基。取代基包括链烷氧基(alkanoxy)，保护的羟基，卤素，烷基，芳基，链烯基，酰基，酸基，硝基，氨基，酰氨基，等等。苯基是最优选的芳基。单独存在或带不同取代基的所述杂芳基部分带5-15个碳原子，包括呋喃基，噻吩基，吡啶基等等。取代基包括链烷氧基，保护的羟基，卤素，烷基，芳基，链烯基，酰基，酸基，硝基，氨基和酰氨基。所述酸基包括烷基，链烯基，炔基，芳基或杂芳基。所述取代的烷基，链烯基，炔基，芳基和杂芳基的基团及某些部分的取代基可是烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有下列通式的紫杉烷（Ｔａｘａｎｅ）衍生物： ＊＊＊ （３） 式中Ｘ↓［１］是－ＯＸ↓［６］，－ＳＸ↓［７］，或－ＮＸ↓［８］Ｘ↓［９］； Ｘ↓［２］是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，或杂芳基； Ｘ↓［３］是烷基； Ｘ↓［４］是氢； Ｘ↓［５］是－ＣＯＸ↓［１０］，－ＣＯＯＸ↓［１０］，－ＣＯＳＸ↓［１０］，－ＣＯＮＸ↓［８］Ｘ↓［１０］，或－ＳＯ↓［２］Ｘ↓［１１］； Ｘ↓［６］是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，羟基保护基，或增加该紫杉烷衍生物水溶性的官能团； Ｘ↓［７］是烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基或巯基保护基； Ｘ↓［８］是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，或混杂取代的烷基，链烯基，炔基，芳基或杂芳基； Ｘ↓［９］是氨基保护基； Ｘ↓［１０］是烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基或混杂取代的烷基，链烯基，炔基，芳基或杂芳基； Ｘ↓［１１］是烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，－ＯＸ↓［１０］，或－ＮＸ↓［８］Ｘ↓［１４］； Ｘ↓［１４］是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，或杂芳基； Ｒ↓［１］是氢，羟基，保护的羟基或与Ｒ↓［１４］一起形成碳酸酯； Ｒ↓［２］是氢，羟基，－ＯＣＯＲ↓［３１］，与Ｒ↓［２ａ］一起形成氧基； Ｒ↓［２ａ］是氢或与Ｒ↓［２］一起形成氧基； Ｒ↓［４］是氢，与Ｒ↓［４ａ］一起形成的氧基，＊丙环或亚甲基，或与Ｒ↓［５ａ］及与它们连接的碳原子一起形成氧杂环丁烷环； Ｒ↓［４ａ］是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，氰基，羟基，－ＯＣＯＲ↓［３０］，或与Ｒ↓［４］形成氧基，＊丙环或亚甲基； Ｒ↓［５］是氢，或与Ｒ↓［５ａ］形成氧基； Ｒ↓［５ａ］是氢，羟基，保护的羟基，酸基，与Ｒ↓［５］形成的氧基，或与Ｒ↓［４］及与它们连接的碳原子一起形成氧杂环丁烷环； Ｒ↓［６］是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，或杂芳基，羟基，保护的羟基，或与Ｒ↓［６ａ］形成氧基； Ｒ↓［６ａ］是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，或杂芳基，羟基，保护的羟基，或与Ｒ↓［６］形成氧基； Ｒ↓［７］是氢，或与Ｒ↓［７ａ］一起形成氧基； Ｒ↓［７ａ］是氢，卤素，保护的羟基，－ＯＲ↓［２８］，或与Ｒ↓［７］形成氧基； Ｒ↓［９］是氢，或与Ｒ↓［９ａ］形成氧基； Ｒ↓［９ａ］是氢，羟基，保护的羟基，酸基，或与Ｒ↓［９］形成氧基； Ｒ↓［１０］是氢，或与Ｒ↓［１０ａ］形成氧基...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RA霍尔顿，蔡基秉，H伊德穆马茨，H纳迪扎德，铃木幸夫，
申请(专利权)人：佛罗里达州立大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]