紫杉类化合物、其制备以及含有它们的药物组合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 新的通式（Ⅰ）紫杉类化合物，其制备以及含有它们的药物组合物。 在通式（Ⅰ）中： Ａｒ代表芳基， Ｒ代表氢原子或乙酰基、烷氧基乙酰基或烷基， Ｒ↓［１］代表苯甲酰基或式Ｒ↓［２］－Ｏ－ＣＯ－基团，其中Ｒ↓［２］代表任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、二环烷基、苯基或杂环基， 新的通式（Ⅰ）的产物具有显著的抗肿瘤活性。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的通式(Ⅰ)紫杉类化合物 及其制备以及含有它们的药物组合物在通式(Ⅰ)中Ar代表芳基，R代表氢原子、乙酰基、烷氧基乙酰基或烷基，R1代表苯甲酰基或基团R2-O-CO-其中R2代表含有1-8个碳原子的直链或支链烷基、含有2-8个碳原子的链烯基、含有3-8个碳原子的炔基、含有3-6个碳原子的环烷基、含有4-6个碳原子的环烯基或含有7-11个碳原子的二环烷基，这些基团被一个或多个取代基任意地取代，取代基选自卤原子、羟基、含有1-4个碳原子的烷氧基、二烷基氨基(其中各烷基部分含有1-4个碳原子)、哌啶子基、吗啉代、1-哌嗪基(在4位上被含有1-4个碳原子的烷基或被其烷基部分含有1-4个碳原子的苯基烷基任意取代)，含有3-6个碳原子的环烷基，含有4-6个碳原子的环烯基、苯基、氰基、羧基、或其烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基，或者被一个或多个原子或基团任意取代的苯基，原子或基团选自卤原子、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或者被一个或多个含有1-4个碳原子的烷基任意取代的饱和或不饱和的4-6员含氮杂环基。当然环烷基、环烯基或二环烷基可被一个或多个含有1-4个碳原子的烷基任意取代。Ar优选代表被一个或多个原子或基团任意取代的苯基或α-或β-萘基、原子或基团选自卤原子(氟、氯、溴或碘)、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羟基、羟烷基、巯基、甲酰基、酰基、酰氨基、芳酰氨基、烷氧羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基、当然烷基或其他基团的烷基部分含有1-4个碳原子、链烯基和炔基含有2-8个碳原子、芳基是苯基或α-或β-萘基，或者另外Ar代表含有一个或多个原子(可是相同或不同)且选自氮、氧或硫原子的5员芳杂环基，它可被一个或多个取代基(可是相同或不同)任意取代，取代基选自卤原子(氟、氯、溴或碘)含有1-4个碳原子的烷基、含有6-10个碳原子的芳基、含有1-4个碳原子的烷氧基、含有6-10个碳原子的芳氧基、氨基、含有1-4个碳原子的烷基氨基、各烷基部分含有1-4个碳原子的二烷基氨基、其酰基部分含有1-4个碳原子的酰氨基、含有1-4个碳原子的烷氧羰基氨基、含有1-4个碳原子的酰基、其芳基部分含有6-10个碳原子的芳基羰基、氰基、羧基、氨基甲酰基、其烷基部分含有1-4个碳原子的烷基氨基甲酰基、各烷基部分含有1-4个碳原子的二烷基氨基甲酰基、或其烷氧基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基。更具体地，Ar代表被一个或多个原子或基团(可是相同或不同)任意取代的苯基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、原子或基团选自卤原子、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷氧羰基氨基和三氟甲基。更具体地，Ar代表被氯、氟原子、烷基(甲基)、烷氧基(甲氧基)、二烷基氨基(二乙基氨基)、酰氨基(乙酰氨基)或烷氧羰基氨基(叔丁氧羰基氨基)任意取代的苯基;或2-或3-噻吩基、或2-或3-呋喃基。具有特别意义的化合物是通式(Ⅰ)中Ar代表苯基、R1代表苯甲酰基或叔丁氧羰基的产物。根据本专利技术，新的通式(Ⅰ)紫杉类化合物可由通式(Ⅱ)的产物得到 其中Ar和R1如上定义，R3和R4可相同或不同代表氢原子或含有1-4个碳原子的烷基;或芳烷基其中烷基部分含有1-4个碳原子，芳基部分优选代表被一个或多个含有1-4个碳原子的烷氧基任意取代的苯基、芳基，优选代表被一个或多个含有1-4个碳原子的烷氧基任意取代的苯基，或者另外R3代表含有1-4个碳原子的烷氧基、三卤代甲基如三氯甲基、被三卤代甲基如三氯甲基取代的苯基，R4代表氢原子，或者另外R3和R4与它们相连的碳原子一起形成4-7元环，G1代表氢原子、乙酰基、烷氧基乙酰基、烷基、羟基保护基。按照R3和R4的定义，以下列方式实施方法1)当R3代表氢原子或含有1-4个碳原子的烷氧基或任意取代的芳基、R4代表氢原子时，在酸性介质中处理通式(Ⅱ)的产物以得到通式(Ⅲ)产物 其中Ar、R1和G1如上定义，若必要G1基团被氢原子替代。通式(Ⅱ)产物的侧链的脱保护也可在无机酸(盐酸或硫酸)或有机酸(乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或对甲苯磺酸)单独或以混合物形式使用的存在下进行，所述方法也是在有机溶剂中在温度-10至60°优选15至30℃下进行，有机溶剂选自醇(甲醇、乙醇或异丙醇)、醚(四氢呋喃、二异丙醚或甲基叔丁基醚)、酯(乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯)、脂肪烃(戊烷、己烷或庚烷)、卤代脂肪烃(二氯甲烷或1，2-二氯乙烷)、芳香烃(苯、甲苯或二甲苯)和腈(乙腈)。所述酸可以催化量或化学计量或过量使用。脱保护也可在氧化条件下进行，例如使用硝酸铈(Ⅳ)铵的乙腈-水混合物液或2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌的水溶液。脱保护也可在还原条件下进行，例如通过在催化剂存在下的氢解。当G1代表保护基优选2，2，2-三氯乙氧基羰基或2-(2-三氯甲基丙氧基)羰基时，其被氢原子置换的反应是使用可任意与铜结合的锌在乙酸存在下在温度20-60℃下进行，或者使用无机酸或有机酸如盐酸或乙酸在含有1-3个碳原子的脂肪醇或脂肪酯如乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯的溶液中在任选与铜结合的锌存在下进行，另外当G1代表烷氧羰基时其被氢原子任选置换的反应是通过在碱介质中处理或在不影响分子的其他部分的条件下通过卤化锌的作用来进行。通常，碱处理是通过在含水醇介质中氨的作用在温度大约20℃下进行。一般地，用卤化锌优选碘化锌处理是在甲醇中在温度接近20℃下进行。2)当R3和R4可相同或不同代表含有1-4个碳原子的烷基;或芳烷基其中烷基部分含有1-4个碳原子且芳基部分优选是任意取代的苯基;另外R3代表三卤代甲基或被三卤代甲基取代的苯基，R4代表氢原子;另外R3和R4与和它们相连的碳原子一起形成4-7员环时，通式(Ⅱ)的产物被转化为通式(Ⅳ)的产物 (其中Ar和G1如上定义)，用苯甲酰氯或通式(Ⅴ)的反应活性衍生物将其酰基化其中R2如上定义，X代表卤原子(氟或氯)或基团-O-R2或-O-CO-O-R2，得到通式(Ⅲ)的产物其中Ar、R1和G1如上定义，若必要G1基团被氢原子替代。通式(Ⅳ)的产物通过处理通式(Ⅱ)的产物得到，式(Ⅱ)中Ar、R1和G1如上定义，R3和R4可相同或不同代表烷基、芳烷基或芳基，另外R3和R4与和它们相连的碳原子一起形成4-7员环，该处理是用无机酸(盐酸或硫酸)或有机酸(甲酸)任选在含有1-3个碳原子的醇(甲醇、乙醇或异丙醇)中在温度-50℃下进行，甲酸优选在温度接近20℃下使用。用苯甲酰氯或通式(Ⅴ)的反应活性衍生物酰基化通式(Ⅳ)的产物是在惰性有机溶剂中在无机碱如碳酸氢钠或有机碱如三乙胺的存在下进行，惰性有机溶剂选自酯如乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯，卤代脂肪烃如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。反应在温度0-50℃优选接近20℃下进行。当基团G1代表保护基时，其被氢原子置换的反应在上述条件下进行。按照下列方法之一可制得通式(Ⅱ)的产物1)用通式(Ⅶ)的酸或其衍生物酯化通式(Ⅵ)的产物 (其中G1如上定义) (其中Ar、R1、R3、和R4如上定义)。用通式(Ⅶ)酸的酯化反应是在缩合剂(碳化二亚本文档来自技高网...

【技术保护点】
新的通式（Ⅰ）紫杉类化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｒ代表氢原子或乙酰基、烷氧基乙酰基或烷基， Ｒ↓［１］代表苯甲酰基或基团Ｒ↓［２］－Ｏ－ＣＯ－其中Ｒ↓［２］代表烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、二环烷基、苯基或杂环基， Ａｒ代表芳基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：H玻查德，JD玻尔萨特，A科莫肯，
申请(专利权)人：阿文蒂斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]