由可生物降解的共聚物制成的微粒制剂制造技术

本发明专利技术涉及作为治疗和诊断、特别是超声诊断应用的微粒制剂。这些微粒制剂是由可生物降解共聚物组成的。本发明专利技术还涉及到微粒的制备方法。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及权利要求中的专利技术对象，即能够由生物聚合物发生聚合的单体有效成分和/或诊断上可检测的成分制成的微粒制剂、它们的制备方法、及在诊断和治疗中特别是在超声诊断中作为造影剂的应用。已经知道，这种微粒其直径小于或者与红血球大体相同，当注射进入循环途径时，可以在循环系统中循环。这种微粒的药用制品适用于作为经循环系统注射医用有效成份或诊断剂的运载物用。作为运载物，原则上所有可生物降解物、亲和的和非水溶性物质均适用。迄今已叙述了所有脂肪、蜡、脂类(如大豆卵磷脂)、变性的生物聚合物(如清蛋白，白明胶)、以及合成的可生物降解聚合物(如聚乳酸，聚羟丁酸，聚烷基氰基丙烯酸酯，聚L-赖氨酸)。已经确认，在循环途径中，微粒循环的速度和数量是不同的，作为它们物理与化学性质的一种功能，可以被单核吞噬系统(MPS)细胞摄取(主要在肝、肺、脾)。吸附物颗粒表面的颗粒电荷、颗粒大小、性质(分子量，两亲性)以及颗粒表面和血液的成份如纤维结合素、清蛋白等的亲合力均作为主要因素进行了考虑，这些因素决定了单核吞噬细胞吸附颗粒的动力学。通过微粒表面物理化学性质的特有变化，吞噬作用动力学会受到单核吞噬系统细胞及相应器官中(如肝、肺、脾、骨髓)颗粒浓度的影响(被动靶向)。除了在网状内及系统外的靶组织和机体结构中，不可能有特定浓度的微粒。微粒唯一只能通过和具有特异位点、特异结构或特异组织的物质相结合的方式才能达到上述目的(导向方式)。但是用于上述超声诊断的颗粒作为制剂尚不完全，只有和导向物结合才是合适的。因此不得不接受在EP0458079和DE3803972所叙造影剂条件，只能采用昂贵的生产方法，这就必须采用有机溶剂，这对于环境保护和工作场所安全而言是有害的。此外，在应用制品前，必须确认所用过的有机溶剂不存在于药用产品中。对于生产而言必须采用表面活性辅助物(如表面活性剂)，但是对于注射制品是有害的。在不同器官中，这些颗粒的浓度分布是不能控制的，DE3803972中颗粒和选择性累积化合物(所谓导向物，如单克隆抗体)是不可能结合的。DE4004430所叙由聚乙醛制成的微粒不适于作为特定物或特定结构物的运载物，因为生物降解性质不清楚。这种情况的不足还在于生产颗粒必须加入表面活性辅助物。EP0224934所叙蛋白质、特别是清蛋白微粒在体内外活性很差。因此，本专利技术的目标是提供微粒制剂，特别是适用于超声诊断的制剂，其制造过程不需使用生理有害溶剂或辅助物质(如表面活化剂)，易于生产和可生物降解，在其壁材料中含有具有位点特异、结构特异或组织特异结合性质的物质，或它能共价地进行上述结合，并呈现出足够的体内外稳定性。根据本专利技术，上述目标是由这样的微粒制剂达到的，其微粒壁是由生物聚合物、最好是多肽(也可是糖基化的)与在制备过程中聚合得到的合成物质结合而成的。因此，由至少一种合成聚合物和至少一种生物聚合物的共聚物制成的微粒制剂是本专利技术的一个目标。多肽最好是天然来源的或者是合成或部分合成的、以及通过基因工程获得的生物聚合物，如清蛋白、胶原降解物、白明胶、纤维蛋白原、纤维结合素、聚明胶肽、氧聚白明胶、它们的分解产物以及聚-L-赖氨酸是适宜的。生物聚合物也可以被糖基化。适用的聚合物单体最好选用烷基氰基丙烯酸酯、丙烯酸、丙烯酰胺、丙烯(酸)酰氯以及丙烯酸缩水甘油酯。本专利技术微粒制剂在通过包合气体来制备气饱和溶液的过程中是适用的，特别适于作为超声诊断的显影剂。由于所含的气体，它们在超声场中可以作为高效分散成份。此外，它们可被超声波激发，发射出独立的信号，借助彩色多普勒技术可对这些信号进行分析。气体如空气、氮气、二氧化碳、氧、氦、氖、氩、氪及其混合物均适用。用相应气体或气体混合物充气的过程发生在一种用有关气体或气体混合物饱和的水溶液中生产微粒的时候。微粒也可以(任选地)含有其他物质，它们是可以借助医学诊断方法例如磁共振X-线断层图、磁共振光谱、闪烁法、或采用适当的磁强计(生物磁)进行高敏感磁场测定检测的，可以是微胶囊化的且在壁材料中或(任选地借助适当物质如螯合剂)可以结合到壁材料上。因此，当采用放射性同位素时，可以利用闪烁法检测微粒。同样地，当采用微胶囊化或在壁材料中掺入适当的顺-、超顺-、铁-或亚铁磁性物质时，就可能将本专利技术微粒作为显影剂用于磁共振X-线断层图、磁共振光谱、或测量强磁场中。值得惊讶的是，在生产本专利技术颗粒时(维持足够浓度的生物聚合物)，不需要加入表面活性物质如表面活化剂。与以往已知基于合成的聚合物来生产微粒的生产过程相比较，本方法具有决定性的优越性，因为通常为了减少界面张力和防止颗粒凝聚，需要加入表面活性剂，考虑到其生理有害性，因此在应用于抗体前，要从制剂中再次除去，直至允许的残存量。本专利技术微粒制剂的另一个优点是，可以改变颗粒性质以更加符合特定用途所提及的要求，这可通过改变各种生产参数而容易进行控制。因此，微粒制剂的药物动力学参数(器官分布、在循环途径中滞留时间)会因特定选择的生物聚合物或生物聚合物功能基团的改变而受到影响(例如，采用二羧酸酐如琥珀酸的、二甘醇酸(diglycolicacid)的、谷氨酸的、马来酸的酐或甲酸酐进行酰化作用或用一元羧酸酐例如乙酸酐或丙酸酐进行乙酰化作用)。进一步，壁材料中生物聚合物的含量可在大范围内变化，因此可能在体内影响胶囊物质的生物降解时间，以使其符合预定的用途。可以直接通过控制制备溶液中生物聚合物的比例来控制该含量。例如，根据例1，由一种高压消毒、含有1%(V/V)丁基氰基丙烯酸和5%白明胶的水溶液制成的本专利技术微粒，其壁材料由55%(M/M)生物聚合物构成，丁基氰基丙烯酸用量相同但用2.5%高压消毒白明胶水溶液生产的微粒，其壁材料由35%(M/M)生物聚合物构成，用7.5%高压消毒白明胶水溶液生产的微粒，其壁由65%(M/M)生物聚合物构成。令人惊讶的是，本专利技术的微粒可以在不加入其他辅助物质如乳糖、甘露糖醇或山梨醇的情况下进行冷冻干燥，这些物质通常作为冷冻干燥的成型框架。在干燥后，相当数量的微粒由于这些成型框架的作用而受到机械损伤，因此不能再用作造影。与此相比，采用本专利技术的微粒时，壁材料中过量的生物聚合物用作一种成型框架，令人意外的结果是，完好的与被破坏的微胶囊之比得到奇迹般的改善。由于该十分有利的比例，预计的造影用剂量可明显降低。但是本专利技术微粒也可能有(任选再)含掺入的药物活性成分，例如不透明剂(在作为超声研究的显影剂时，包含有一种气体或气体混合物)和一种或多种存在于微胶囊化颗粒中的活性成份。最好是，采用用于所叙位点特异、结构物异或组织物异物质的方法，将活性成分掺入到壁材料中。如果活性成分是生物聚合体，它们也可部分地形成壁材料，其作法是，在微粒制备中，它们或单独地或与其它生物聚合物(如白明胶，清蛋白，纤维结合素、聚-L-赖氨酸)混合而用作起始物料、再加入一种可聚合的单体或低聚物而制备。将活性成分掺入到胶囊材料的生物聚合物中的特别的优点是，例如通过肽键与胶囊材料的生物聚合物部分结合的活性成分可以通过体内酶分解后释放出来。本专利技术微粒特别用于检测或治疗血栓和动脉粥样硬化变化。在这种情况下，应用抗体或抗体片段抗血纤维蛋白、血纤维结合清蛋白或它们的部分结构、组织纤维蛋白溶酶原活化因子或其部分结构(例如Ⅰ型同源和躯壳序本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于诊断和治疗的可生物降解聚合物微胶囊，其特征在于，由至少一种合成聚合材料和至少一种生物聚合物组成的一种共聚物构成壁物质，该共聚物：ａ）具有位点特异、结构特异或组织物异性质，或者ｂ）具有功能基，通过这些功能基，任选的螯合配位体或它们 的金属复合物和／或位点、结构或组织特异物质与之结合，此外，任选地还可以使共聚物含有一种或多种药物活性组分，其特征还在于，微胶囊的核心由下列构成：ａ）一种气体或气体混合物，和／或ｂ）一种药物活性组分或活性组分的混合物，或者ｃ）与微 胶囊壁相同的材料，其条件是，合成的聚合材料不是由可聚醛组成的，生物聚合物与合成聚合物的重量比为１０∶９０到８０∶２０，微胶囊的大小为０. ５～８μｍ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：T福里西，D海德曼，W瓦西斯，
申请(专利权)人：舍林股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]