杂二环磺胺衍生物和磺酸酯衍生物制造技术

一种以通式（Ⅰ）代表的磺胺衍生物或磺酸酯衍生物或其药学上可接受的盐 ＊＊＊ （Ⅰ） 式中： Ａ代表可以被取代的单环或二环芳环， Ｂ代表不饱和六元烃环或含一个氮原子作为杂原子的不饱和六元杂环，均可以是被取代的， Ｃ代表含一个或两个氮原子的可以被取代的五元杂环， Ｗ代表一个单键或以式－ＣＨ＝ＣＨ－代表的基团， Ｘ代表以式－Ｎ（Ｒ↑［１］）－代表的基团或氧， Ｙ代表碳原子或氮原子， Ｚ代表以式－Ｎ（Ｒ↑［２］）－代表的基团或氮， Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可以相同或不相同，各代表氢或低级烷基，条件是：（１）其中的Ａ为４－甲苯，Ｗ是单键，Ｘ为以式－ＮＨ－代表的基团。Ｂ为甲氧基苯，Ｃ为未取代咪唑和（２）其中的Ａ为４－乙酰氨基苯或４－氨基苯，Ｗ是单键，Ｘ为以式－ＮＨ－代表的基团，Ｂ为未取代的苯，Ｃ为未取代的吡唑的情况除外。 另外，本发明专利技术提供使用上述化合物作为药物的用途。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新型磺胺或磺酸酯衍生物，其制备方法和含此活性组分的药物组合物。已用于治疗肿瘤的化学治疗剂包括环磷酰胺烷基化剂，氨甲蝶呤和氟脲嘧啶代谢拮抗剂，阿霉素、丝裂霉素和争光霉素抗生素，长青花碱和鬼臼乙叉甙植物衍生药物和顺氯氨铂金属配合物，但是，这些药剂的抗肿瘤活性不足，所以急切希望开发新的抗肿瘤剂。另外，作为芳族磺酰胺抗肿瘤剂的2—硫烷基氨基喹喔啉衍生物(US—A—4,931,433)和N—(2—苯胺基—3—吡啶基)苯磺酰胺衍生物(EP—A—4,72,053)也已有报道。芳族磺酸酯抗肿瘤剂至今未有报道。本专利技术的目的是提供有极好的抗肿瘤活性和在基本骨架上不同于先有技术的抗肿瘤剂的新型磺胺或磺酸酯衍生物。本专利技术的目的也在于提供制备该类衍生物的方法和含有该类衍生物作为活性组分的药物组合物。为了达到上述目的，本专利技术的专利技术者做了深入的研究以寻找优良的抗肿瘤剂。结果，他们已发现一种新型的杂二环磺胺或磺酸酯衍生物具有优良的抗肿瘤活性并且是低毒性的。本专利技术就是基于这一发现而完成的。本专利技术涉及的是以通过式(I)代表的氨基磺胺或磺酸酯衍生物或其药物上可接受的盐。 式中A代表可以被取代的单环或二环芳环，B代表不饱和六元烃环或含一个氮原子作为杂原子的不饱和六元杂环，均可以是被取代的，C代表含一个或两个氮原子的可以被取代的五元杂环，W代表一个单键或以式—CH＝CH—代表的基团，X代表以式—N(R1)—代表的基团或氧，Y代表碳原子或氮原子，Z代表以式—N(R2)—代表的基团或氮，R1和R2可以相同或不相同，各代表氢或低级烷基，条件是(1)其中的A为4—甲苯，W是单键，X为以式—NH—代表的基团。B为甲氧基苯，C为未取代咪唑和(2)其中的A为4—乙酰氨基苯或4—氨基苯，W是单键，X为以式—NH—代表的基团，B为未取代的苯，C为未取代的吡唑的情况除外。另外，本专利技术提供使用上述化合物作为药物的用途。即，本专利技术也涉及药物组合物，该组合物包括药学上有效量的磺胺或磺酸酯衍生物或其药学上可接受的盐(如权利要求1所述)和药学上可接受的载体；治疗肿瘤的方法，该方法包括给病人服以权利要求1的药学上有效剂量的磺胺或磺酸酯衍生物或其药学上可接受的盐；以及在抗肿瘤剂的制备中使用权利要求1中的磺胺或磺酸酯衍生物或其药学上可接受的盐。在上述的通式(I)中，A代表“可被取代的单环或二环芳环”指含有氮、氧和硫原子中的至少一种的芳环或杂芳环，每环上可有1—3个取代基。用A定义的这种芳环包括吡咯、吡唑、咪唑、噻吩、呋喃、噻唑、噁唑、苯、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、萘、喹啉、异喹啉、酞嗪、1，5—二氮杂萘、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、吲哚、异吲哚、中氮茚、吲唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并吡唑和苯并噻唑。它们都可以有1至3个取代基，并且当有2至3个取代基时，取代基相互间可以相同，也可以不相同。取代基的例子包括可以被低级烷基或低级环烷基取代的氨基，低级烷基，低级烷氧基，羟基，硝基，巯基，氰基，低级烷硫基，卤素，以—a—b代表的基团(其中a代表单键、—(CH2)k—、—O—(CH2)k、—S—(CH2)k—或—N(R3)—(CH2)k—(其中k为1～5的整数，R3代表氢或低级烷基)；b代表式—CH2—d的基团(其中d代表可被低级烷基、卤素、羟基、低级烷硫基、氰基或低级烷氧基取代的氨基)]，以式—a—e—f代表的基团(其中a的定义如上；e代表—S(O)—或—S(O)2—；f代表可被低级烷基或低级烷氧基取代的氨基、低级烷基、三氟甲基、—(CH2)m—b或—N(R4)—(CH2)m—b(其中b的定义如上；R4代表氢或低级烷基；m为1～5的整数)]，以式—a—g—h代表的基团(其中a的定义如上；g代表—C(O)—或C(S)—；h代表可被低级烷基取代的氨基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、—(CH2)n—b或—N(R5)—(CH2)n—b(其中b的定义如上，R5代表氢或低级烷基；n为1～5的整数)]；以式—a—N(R6)—g—i代表的基团；以式—a—N(R7)—e—f代表的基团(其中a，e和f的定义如上；R7代表氢或低级烷基)，以及以式—(CH2)p—j—(CH2)q—b代表的基团(其中j代表氧或硫；b的定义如上；p和q可以相同或不相同，并且各代表1～5的一整数)。当取代基是被两个烷基取代的氨基时，两个烷基可以结合在一起形成一五元或六元环。另外，当A是有一羟基或巯基的氮杂环时，该基团由于共振现象可以氧代或硫代的形式存在。B代表“可被取代的不饱和六元烃环或含一氮原子作为杂原子的不饱和六元杂环”指可被部分氢化并可在环上有一个或两个取代基的苯或吡啶，当其有两个取代基时，取代基相互间可以相同或不相同。C代表“可被取代的含一个或两个氮原子的五元杂环”指吡咯、吡唑或咪唑，它们可以被部分氢化，在环上可有一个或两个取代基，当有两个取代基时，取代基相互间可以相同或不相同。B和C的取代基的例子包括卤素、氰基、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氧基、以式—C(O)—r代表的基团(其中r代表氢、可被低级烷基取代的氨基、低级烷基、低级烷氧基或羟基)、被低级烷基取代的氨基和三氟甲基。上述R1和R2限定的低级烷基和通式(I)中A、B和C的取代基是有1～6个碳原子的线性或支化的烷基，其例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1—甲丁基、2—甲丁基、1，2—二甲丙基、正己基、异己基、1—甲戊基、2—甲戊基、3—甲戊基、1，1—二甲丁基、1，2—二甲丁基、2，2—二甲丁基、1，3—二甲丁基、2，3—二甲丁基、3，3—二甲丁基、1—乙丁基、2—乙丁基、1，1，2—三甲丙基、1，2，2—三甲丙基、1—乙基—1—甲丙基和1—乙基—2—甲丙基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和异丁基，特别优选甲基、乙基、正丙基和异丙基。A的取代基所限定的低级环烷基包括环丙基、环戊基和环己基。A、B和C的取代基所限定的低级烷氧基可以衍生于上述的低级烷基，其例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基。此外，它们所限定的卤素包括氟、氯和溴。以通式(I)代表的磺胺或磺酸酯衍生物与酸或碱可以形成盐。本专利技术也包括化合物(I)的盐。与酸成盐的例子包括与氯化氢、溴化氢和硫酸之类的无机酸形成的盐和与丁酸、乳酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、苯甲酸、甲磺酸和对甲苯磺酸之类的有机酸形成的盐；与碱成盐的例子包括与钠、钾和钙之类的无机碱形成的盐和与三甲胺、精氨酸和赖氨酸之类的有机碱形成的盐。不言而喻，本专利技术也包括这些化合物的水合物和光学异构体，只要它们是存在的。虽然本专利技术的化合物有高的抗肿瘤活性，本专利技术也包括经代谢作用如在体内氧化、还原、水解或结合以呈现抗肿瘤活性的化合物。本专利技术还包括在体内经氧化、还原或水解之类的代谢作用以形成本专利技术的化合物的化合物。虽然本专利技术的化合物(I)可用各种不同的方法来制备，现叙述制备化合物(I)的有代表性的方法。1)使通式(II)代表的磺酸 (式中Aa代表可有一被保护或未被保护的取代基的单环或二环芳环；W定义如上)或其反应性衍生物与通式(III)代表的化合物反应。 (式中Ba代表含有一个氮原子作为杂原子的不本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：吉野博，大和隆志，冈内辰夫，吉松贤太郎，杉直子，长州毅志，小泽阳一，小柳望，纪藤恭辅，
申请(专利权)人：卫材株式会社，
类型：发明
国别省市：