选择性的雌激素受体调节剂用于治疗中枢神经系统疾病技术方案

＊＊＊ （ａ） 本发明专利技术提供一种在需要此治疗的病患中治疗抑郁、心情不稳定或阿尔茨海默症的方法，该方法包括施用通式（ａ）的选择性雌激素受体调节剂化合物，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地为羟基或含有１－４个碳原子的烷氧基；和Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地为甲基或乙基，或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］与所连的氮原子共同形成１－吡咯烷基、甲基－１－吡咯烷基、二甲基－１－吡咯烷基、１－哌啶基、４－吗啉基或六亚甲基亚氨基环。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请涉及医疗方法。更具体地说，本专利技术是关于使用一类取代的苯并[b]噻吩化合物，治疗患有抑郁症、心情不稳定和阿尔茨海默症的患者。
技术介绍
雌激素除了对绝经后的妇女的生殖组织、骨骼和胆固醇的新陈代谢有很好的确证作用外，已知雌激素对具有躯体和行为后果的中枢神经系统也有很多作用。更年期妇女，焦虑、抑郁、紧张和兴奋开始于绝经前后，并可能与雌激素水平的降低有关。雌激素替代疗法已被推荐用于这些症状的治疗(参见J.Malleson，Lancet，2158(1953)和R.Wilson，等，J.Am.Geriatric Soc.，11347(1963))。雌激素对抗抑郁和心情不稳定的保护作用的机理不是十分清楚，但可能涉及雌激素对生物胺例如5-羟色胺的潜在作用(参见M.Aylward，Int.Res.Communications System Med.Sci.，130(1973)。剧报道，对于给予雌激素的外科绝经妇女，在记忆和识别方面有增强作用(S.Phillips，等.，Psychoneuroendocrinology，17485-495(1992))，在立即和延迟回忆试验中的成绩，高于未给雌激素的类似妇女的成绩。在对一些绝经后的妇女的研究中(A.H.Paganini-Hill，等，Am.J.Epidemiol.，140(3)256-261(1994)说明雌激素使用者与未使用雌激素的妇女比较，患有阿尔茨海默症的危险减小。而且，随着雌激素使用剂量的增加和雌激素使用持续时间的增加，可以显著地降低患阿尔茨海默症的危险。所有这些研究都导致，在文献中更多的报道雌激素替代疗法对于绝经后妇女的中枢神经系统疾病如抑郁和心情不稳定及阿尔茨海默症是有前途的疗法。但是，与长期雌激素疗法的缺点相关的形成增加生殖组织癌症的危险抵消了使用雌激素替代疗法的可能。进行雌激素替代疗法的妇女在使用雌激素三至六年后，子宫内膜癌的患病率比未使用者高三至六倍；进行雌激素替代疗法十年后，患此病的危险率增加至十倍。一篇关于身体生长发育的文献提醒，长期(即10-15年)使用雌激素，患乳腺癌的危险增加百分之三十至五十。因此，需要开发一种化合物，起既具有在抑郁和心情不稳定及在阿尔茨海默症的治疗上同雌激素相同的有益作用，同时又没有对生殖组织的有害作用。专利技术简述本专利技术提供了在需要这种治疗的患者中治疗选自抑郁、心情不稳定和阿尔茨海默症的中枢神经系统疾病的方法，该方法包括施用治疗有效量的结构如下的化合物或其可药用的盐或前药。 在上示结构中，R1和R2独立地选自羟基和一至四个碳原子的烷氧基。R3和R4独立地选自甲基或乙基，或者R3和R4与和它们相连的氮原子一起组成吡咯烷基、甲基吡咯烷基、二甲基吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代或六亚甲基亚氨基环。本专利技术的化合物为选择性雌激素受体调节剂(SERM’s)，也就是说，此化合物在一个或多个希望的靶组织产生雌激素激动作用，并且在生殖组织例如乳房或子宫中产生雌激素拮抗和/或最小(即临床上无意义)的激动作用。专利技术详述在本申请说明书和权利要求书中，常规术语具有其普通含义。术语“烷基”代表从甲烷、乙烷或直链或支链烃上脱去一个氢原子衍生的单价基团，并且包括如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等基团。“烷氧基”是指通过一个氧原子与母体分子部分相连的上述烷基，并且包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等基团。在本专利技术中，优选的烷氧基是甲氧基。本文使用的术语“前药”是指含有可在人体内代谢断裂形成具有治疗活性的本专利技术化合物的基团的本专利技术化合物。尤其是，所述前药化合物包括那些在上式结构中取代基R1和R2同时或两者之一是经可药用羟基保护基保护的羟基，所述羟基保护基可在体内代谢断裂，生成本专利技术的相应单羟基或二羟基化合物。在T.W.Greene等人的“有机合成中的保护基”，第二版，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991，第2章中描述了羟基保护基。简单的醚基或酯基是优选的前药羟基保护基。术语“病患”是需要对心情不稳定、抑郁或阿尔茨海默症治疗的哺乳动物。已知荷兰猪、狗、猫、小鼠、大鼠、腮鼠、家兔和灵长目，包括人，雄性和雌性都在术语病患的意思范围内。优选的本专利技术化合物包括6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-哌啶基-乙氧基)-苯氧基]苯并[b]噻吩或其可药用盐或其前药；和6-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶基-乙氧基)-苯氧基]苯并[b]噻吩或其可药用盐或其前药。本专利技术化合物的制备适用于本专利技术化合物合成路线的起始原料基本上是按照C.D.Jones在美国专利4,418,068和4,133,814中描述的方法制备。所述起始原料具有式1 其中R5和R6独立地选自-H或羟基保护基。所述的R5和R6羟基保护基是在部分合成过程中有意引入并且进而在合成的后继阶段中被脱去的保护基团，这种保护基用于保护那些在化学操作过程中可能发生反应的基团。因为含有这种保护基的化合物是十分重要的化学中间体(虽然一些衍生物也具有生物活性)，它们的明确结构不是关键的。许多形成、脱除和再形成这种保护基的反应公开在众多标准著作中，其中包括，例如《有机化学中的保护基》，Plenum Press(London & New York，1973)；Greene，T.W.，《有机合成中的保护基》，Wiley(New York，1981)；和《肽类化合物》，第I卷，Schrooder & Lubke，Academic Press，(London & New Yrk，1965)。代表性的羟基保护基包括，例如-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-CO-(-C1-C6烷基)、-SO2-(C4-C6烷基)和-CO-Ar，其中Ar是苄基或任选取代的苯基。术语“取代的苯基”是指含有一个或多个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、硝基、卤素和三(氯或氟)甲基的取代基的苯基。术语“卤素”是指溴、氯、氟和碘。对于式1化合物，优选的R5和R6取代基是甲基、异丙基、苄基和甲氧基甲基。其中R5和R6各为甲基的化合物可以按照上面Jones的专利中所述的方法制备。也可以有选择地脱除R5羟基保护基，但保留下R6羟基保护基作为终产物的一部分，从而制得式1化合物。同样，在选择性脱除R6羟基保护基的情况中，也确实是替代性地将R5羟基保护基保留下来。例如，R5是异丙基或苄基并且R6是甲基。经标准方式有选择地脱除异丙基或苄基部分，而保留R6甲基保护基，作为终产物的组成部分。如反应路线I所示，用于制备本专利技术某些化合物的该方法的第一步包括，选择性地在式1化合物的3位上引入离去基团R7，以形成式2化合物，将此反应的产物与4-(经保护的羟基)苯酚3偶合生成式4化合物，而且选择性地脱去R8羟基保护基形成式5化合物。在反应路线I的步骤顺序中，选择羟基保护基R5、R6和R8的方式应是，在最后一步中，选择性地将羟基保护基R8在羟基保护基R5和R6的存在下脱去。反应路线I 在反应路线I的第一步中，通过标准方法选择性地在式1起始原料的3位引入一个适当本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在需此治疗的病患中治疗选自抑郁、心情不稳定和阿尔茨海默症的中枢神经系统疾病的方法，该方法包括施用治疗有效量的下式结构的化合物或其可药用盐或其前药：＊＊＊其中，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地为羟基或含有１－４个碳原子的烷氧基；和 Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地为甲基或乙基，或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］与所连的氮原子共同形成１－吡咯烷基、甲基－１－吡咯烷基、二甲基－１－吡咯烷基、１－哌啶基、４－吗啉基或六亚甲基亚氨基环。

【技术特征摘要】
US 1997-4-9 60/043,1171.一种在需此治疗的病患中治疗选自抑郁、心情不稳定和阿尔茨海默症的中枢神经系统疾病的方法，该方法包括施用治疗有效量的下式结构的化合物或其可药用盐或其前药其中，R1和R2独立地为羟基或含有1-4个碳原子的烷氧基；和R3和R4独立地为甲基或乙基，或R3和R4与所连的氮原子共同形成1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基或六亚甲基亚氨基环。2.权利要求1的方法，其中所说方法包括给需此治疗的病患治疗抑郁或心情不稳定。3.权利要求1的方法，其中所说方法包括给需此治疗的病患治疗阿尔茨海默症。4.权利要求1的方法，其中R1和R2均为羟基。5.权利要求2的方法，其中R1和R2均为羟基。6.权利要求3的方法，其中R1和R2均为羟基。7.权利要求1的方法，其中R1是羟基并且R2是含有1-4个碳原子的烷氧基。8.权利要求2的方法，其中R1是羟基并且R2是含有1-4个碳原子的烷氧基。9.权利要求3的方法，其中R1是羟基并且R2是含有1-4个碳原子的烷氧基。10.权利要求1的方法，其中R3和R4与所连的氮原子共同形成1-哌啶环。11.权利要求2...

【专利技术属性】
技术研发人员：KR巴勒斯，HU布赖安特，SM保尔，MP克纳德勒，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]