预防乳腺癌的选择性雌激素受体调节剂制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术提供一种在病患中预防乳腺癌或乳癌的方法，该方法包括施用治疗有效量的式Ⅰ化合物，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地为羟基或含有１－４个碳原子的烷氧基；和Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地为甲基或乙基，或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］与所连的氮原子共同形成１－吡咯烷基、甲基－１－吡咯烷基、二甲基－１－吡咯烷基、１－哌啶基、４－吗啉基或六亚甲基亚氨基环。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物治疗方法。具体而言，本专利技术涉及被取代的苯并[b]噻吩类化合物在需此治疗的病患中预防或防止乳腺癌的应用。
技术介绍
在美国，乳腺癌或乳癌在妇女中是最常见的癌症形式，并且是第二位导致死亡的病因。据估计在1994和1995年间，妇女中出现的182000个乳腺癌新病例中约有46000例死亡。通常，乐观地推测，绝大多数妇女在其一生中有十分之一的几率发展为这种疾病。乳腺癌成为妇女死亡的主要原因，并且也是造成劳动能力丧失、心理创伤和经济损失的原因。实际上大部分感染此病的妇女直接或间接地死于其并发症的作用，例如(癌)转移、全身健康的丧失，或死于干预性治疗如手术、放射或化疗的副作用。虽然已作了大量调查，但人们对该疾病的流行病学仍然了解甚少。似乎是实质性遗传组分使一些患者易感染此病。尽管还不清楚是否是这种遗传组分诱发或容许了此病，或仅仅是预测了这种疾病过程。很久以来已知道一些家族中乳腺癌的发生率较高，但这种分析无法准确预见其他家族成员会出现该疾病。迄今已进行了大量的临床和药理学调查，试图说明雌激素与乳腺癌的起因、维持和治疗之间的联系。虽然人们已对雌激素在维持和治疗该病中的关系了解许多，但就雌激素对此病流行病学的影响却存在大量分歧，例如雌激素是诱发剂(致癌原)，还是引起该疾病的专性协同因素(允许性)。所述雌激素(包括17b-雌二醇、雌酮及其活性代谢物)在妇女中是主要的性激素，但是另外，雌激素在男性及女性中是其整个成年生活中重要的内稳态激素。正常情况下，每个人均具有一定水平的雌激素。男性乳腺癌是罕见的疾病，其在所有男性癌症中仅占1％以下。美国癌症协会报告说，在1994年美国约有1000名男子被诊断患有乳腺癌，其死亡率约为300。乳腺原位导管癌(DCIS)是乳腺癌的早期形式，其中，恶性上皮细胞增生到延性系统内，但在显微镜下没有侵透过基膜到达外周乳腺组织的迹象。应及时诊断是否患有DCIS的中年年龄约是52岁。愈来愈广泛地使用乳房X线照相术已可以更早地检查出DCIS，这是由于在无症状妇女中多数病例是在乳房X线照相术普查中检测出的。推荐给绝经前后妇女以缓解其心血管疾病、骨质疏松症以及其他绝经继发症妇女的激素替代疗法(HRT)已在其增加乳腺癌感染风险的可能性上引起了极大的争议。通常，HRT研究(许多是后期研究)的结论是，其显示的病发风险性似乎略有增高。与雌激素在引发乳腺癌中的不利作用相反，人们已获得大量(虽然不完全)有关雌激素与已出现的乳腺癌之间联系的资料。在此疾病的早期阶段内，许多乳腺癌细胞需要雌激素作为生长因子。另外也已确定，但并未完全了解到，为什么在此疾病的过程中，癌细胞丧失对雌激素作用的敏感性。事实上，绝大多数癌细胞的生长变得不再依赖于雌激素，并且不再对激素疗法有反应，其中包括“抗-激素”、GNRH激动剂、黄体酮类和雄性激素。采用激素型干预性治疗可以获得很大的益处。应用最广泛的疗法是采用他莫昔芬。此疗法已明显地提高了患乳腺癌妇女存活5年的存活率；但是，其远期存活率(10年+)并未改善到这样的程度。无法改善远期存活率是因为癌细胞从依赖雌激素逐渐演化为不依赖雌激素。因此，甚至采用最佳的联合治疗调节法(手术、放射和/或化疗)，病患的远期预后也不佳，如果在迁移性疾病存在时尤其如此。显然，极其需要改进治疗，并且可能更重要的是需要在初查中(从头开始(de novo))防止该疾病。在最近的10年内有争论说，应对“抗雌激素”疗法，尤其是使用他莫昔芬，预防初始乳腺癌的可能性进行测定。然而，部分原因是由于缺乏他莫昔芬的疗效、已知或潜在毒性的证据，迄今还未在健康妇女中进行预测性疾病预防试验。显然，极其需要适用于整个人群的乳腺癌预防疗法，其中包括男性和女性中的高危个体或无特定危险个体。专利技术概速本专利技术提供了一种在需此治疗的病患中用于预防或防止乳腺癌的方法，该方法包括施用治疗有效量的具有下式结构的化合物或其可药用盐或其前药 本专利技术涉及一种通过在足够长的时间内给人体施用有效量的式I化合物或其可药用盐或其前药来防止乳腺癌的方法，其中所述的人体还未被诊断出现乳腺癌恶化，但已被确定为有患病危险。在上示的结构中，R1和R2独立地选自羟基和含有1-4个碳原子的烷氧基。R3和R4独立地选自甲基或乙基，或R3和R4与所连接的氮原子共同形成1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉代或六亚甲基亚氨基环。本专利技术的化合物是选择性雌激素受体调节剂(SERM’s)，也就是说，在一个或多个预定靶组织内产生雌激素激动作用，同时在生殖组织如乳腺或子宫中产生雌激素拮抗作用和/或微弱的(即无临床意义)激动作用。专利技术详述本专利技术涉及上式I所示的化合物适用于预防乳腺癌的发现。本专利技术提供的方法是给需此的病患施用一定剂量的本专利技术化合物或其可药用盐或其溶剂化物，以有效防止乳腺癌。在本申请说明书和所附权利要求书中，常规术语具有其普通含义。术语“预防的”、“预防”和“防止”包括使病患减少乳腺癌发生或恶化的可能性。本专利技术所用的术语“初始(de novo)”是指在初查中正常乳腺细胞未转变或变形为癌细胞或恶性细胞。这种转化作用可发生于同一细胞或子代细胞历经进化过程的多个阶段内，或发生在一个但关键的事件中。这种初始过程与已转化或已恶化的细胞从肿瘤原发位迁移、移生或蔓延到新位置相反。本专利技术还涉及将式I化合物施用给存在初始乳腺癌恶化危险的病患。没有特定乳腺癌恶化危险的人是指开始出现乳腺癌恶化但没有迹象或疑点表明其患该病的可能性高于正常风险，并且从未被诊断出患有该疾病。导致乳腺癌恶化的最大危险因素是个人病史或早期发生的疾病，甚至即使在疾病缓解为无迹象表示疾病存在时。另一个危险因素是有患此病的家族史。术语“烷基”代表从甲烷、乙烷或直链或支链烃上通过脱去一个氢原子衍生的单价基因，并且包括如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等基团。“烷氧基”是指通过一个氧原子与母体分子部分相连的上述烷基，并且包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等基团。在本专利技术中，优选的烷氧基是甲氧基。本文使用的术语“前药”是指含有可在人体内代谢断裂形成具有治疗作用的本专利技术活性化合物的基团的本专利技术化合物。尤其是，所述前药化合物包括那些在上式结构中取代基R1和R2同时或两者之一是经可药用羟基保护基保护的羟基，所述羟基保护基可在体内代谢断裂，生成本专利技术的相应单羟基或二羟基化合物。在T.W.Greene等人的“有机合成中的保护基”，第二版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1991，第2章中描述了羟基保护基。简单的醚基或酯基是优选的前药羟基保护基。优选的本专利技术化合物包括6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-哌啶基-乙氧基)-苯氧基]苯并[b]噻吩或其可药用盐或其前药；和6-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶基-乙氧基)-苯氧基]苯并[b]噻吩或其可药用盐或其前药。本专利技术化合物的制备适用于本专利技术化合物合成路线的起始原料基本上是按照C.D.Jones在美国专利4,418,068和4,133,814中描述的方法制备。所述起始原料具有式1 其中R5和R6独立本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在需此治疗的病患中预防乳腺癌的方法，该方法包括施用治疗有效量的下式结构的化合物或其可药用盐或其前药：＊＊＊ Ⅰ其中，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地为羟基或含有１－４个碳原子的烷氧基；和Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地为甲基或乙基，或Ｒ ↑［３］和Ｒ↑［４］与所连的氮原子共同形成１－吡咯烷基、甲基－１－吡咯烷基、二甲基－１－吡咯烷基、１－哌啶基、４－吗啉基或六亚甲基亚氨基环。

【技术特征摘要】
US 1997-4-9 60/043,1181.一种在需此治疗的病患中预防乳腺癌的方法，该方法包括施用治疗有效量的下式结构的化合物或其可药用盐或其前药其中，R1和R2独立地为羟基或含有1-4个碳原子的烷氧基；和R3和R4独立地为甲基或乙基，或R3和R4与所连的氮原子共同形成1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基或六亚甲基亚氨基环。2.权利要求1的方法，其中病患还未被诊断患有乳腺癌，但被确定为有患此病的危险。3.权利要求1的方法，其中R1和R2均为羟基。4.权利要求1的方法，其中R1是羟基并且R2是含有1-4个碳原子的烷氧基。5.权利要求4的方法，其中R2为甲氧基。6.权利要求2的方法，其中R1和R2均为羟基。7.权利要求2的方法，其中R1是羟基并且R2为含有1-4个碳原子的烷氧基。8.权利要求7的方法，其中R2为甲氧基。9.权利要求1的方法，其中R3和R4与所连的氮原子共同...

【专利技术属性】
技术研发人员：AL格拉瑟布洛克，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]