经鼻吸收的组合物以及含有该组合物的经鼻吸收制剂制造技术

一种经鼻吸收组合物，其特征在于，含有药理活性物质及醇类，且该醇类的含量为占组合物总量的１０－７０容量％。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及经鼻吸收的组合物(经鼻给药组合物)以及经鼻吸收的制剂(经鼻给药制剂)。更详细地是涉及对鼻粘膜刺激性低、而且能提高药理活性物质的吸收性的新型经鼻吸收组合物以及经鼻吸收制剂。现有的亲水性高、油水分配率小的医药化合物不能被消化道吸收，或者极难吸收。具有生理活性的肽或蛋白质，一般不仅具有高亲水性及低油水分配率，而且因为可被消化道内或消化道壁的酶分解，所以通过消化道吸收极为困难。另外，大多数通过消化道吸收的药物都有首过效应，为了使具有相关生理活性的肽或蛋白质类药物发挥充分药效，必须通过注射给药。但是，注射给药只限于专门人员施行，而且对被给药者会带来痛苦，尤其在必须多次给药的情况下。因此迫切希望开发一种更简便适用、给药方法简单的制剂。因此，近年来，作为代替注射给药的给药方法，通过经鼻给药制剂进行的经鼻给药受到注目。鼻粘膜毛细血管丰富，与阴道粘膜比较，前者的药物吸收性良好，而且通过该毛细血管直接吸收的药物避免了肝脏的首过效应，这都是它的优点。但是，经鼻给药的药物，其生物利用度很难说充分。因为具有生理活性的肽或蛋白质的必须给药量与注射相比其需要量较多，而且鼻粘膜生理状态的变化(感冒、过敏等)会影响药物的吸收度。因此，例如在特开昭61-33126号公报中记载了使用梭链孢素衍生物；在特开平1-501550号公报中记载了使用磷脂；在特开昭63-243033号公报中记载了使用烷基糖苷；在特开昭63-39822号公报中记载了使用庶糖脂肪酸酯；在特开昭52-25013号公报中记载了使用表面活化剂等。通过这些方法努力提高经鼻给药的药物吸收率，减少吸收的分散性。但是这些组合物质或吸收促进剂同时对鼻粘膜有刺激作用，这是严重的副作用。因此目前为止还没有实际应用。而且，在过去的经鼻给药制剂中，一部分经常使用的防腐剂、保存剂具有表面活性作用，它们所导致的局部刺激也开始引起重视(J.pharm.pharmacol，1990，42，145～151)。另外，在特公平3-38255号公报中记载通过应用规定粘度的羟丙基纤维素，使在粘膜中的潴留性上升，吸收度增加，但效果未必理想。因此，迫切期望开发一种刺激性更低、药物吸收性高的经鼻吸收组合物以及经鼻吸收制剂。一方面，醇类物质，如特开昭61-267528号公报、特开平1-160916号公报、特开昭63-258821号公报中所记载，可作为经鼻给药组合物的成分使用。尤其是丙二醇，其刺激性弱，曾经用作口服剂或注射剂的基质，而且安全性也被确认，因此常用作添加剂。但根据上述特开昭61-267528号公报以及特开平1-160916号公报、特开平1-501708号公报、特开平1-501709号公报等记载，添加醇类物质主要是用作防腐剂、渗透压调节剂、增溶剂、保湿剂等，在这些情况下使用的浓度通常在5重量％左右。另外，在特开昭62-283927号公报中，丙二醇用作基质，含量为10％；在特公平4-38728号公报中，丙二醇用作溶媒，添加20％，添加的药物限于甾类化合物，从主药的溶解性上考虑，丙二醇的添加量较多。但是，在上述公报记载的所有处方中，醇类物质都是用于局部给药制剂，而且对于由于添加丙二醇而对这些药物吸收度的影响并没有任何记述。因此，不能预料下述的具有生理活性的肽类、蛋白质类等的粘膜吸收度，是否会通过由于丙二醇引起的粘膜上分解酶阻碍作用而增加；而且未考察丙二醇对鼻粘膜的暂时刺激性。仅仅在特开平1-160916号公报中记载了丙二醇是用作吸收促进剂。但其添加量仅以与主要的药理活性物质多巴胺成比例的方式表示，在组合物或制剂中的添加量并没有明确的记载。因此，对于本专利技术中对于药理活性物质的效果不能简单地类推出来。另一方面，除在经鼻给药组合物中以外，例如在特开昭62-51617号公报、特开昭62-51619号公报中所记载的，丙二醇对皮肤角质层有保湿性、能增加药物的皮肤穿透性等作用已被确认。但对于没有成为药物吸收障碍的角质层的鼻粘膜来说，难以简单推断为有吸收促进作用；而且还存在丙二醇应用于皮肤时对皮肤的暂时刺激性等问题(《皮肤》、第26卷，1119～1127，昭和59年10月)，也不可能类推出粘膜给药时具有低刺激性。以丙二醇之外的醇类物质应用于经鼻吸收组合物的应用例例如有在特开昭63-13965号公报中记载的乙醇。但其药物受麦角生物碱限制，而且还限于使用超声波气溶胶装置的情况。另外，作为最适用的溶剂，乙醇含量应在10％，而这种乙醇含量存在对鼻粘膜有刺激性的问题。在特开昭61-267528号公报中，苄醇和乙醇用作吸收促进剂。但是，这种情况下药物仅限于降钙素，而且对于乙醇来说，最好的使用比例在1～10％(W/V)。本专利技术的目的在于提供一种新型经鼻吸收组合物以及含有或使用该组合物的经鼻吸收制剂。本新型经鼻吸收组合物以及经鼻吸收制剂，鉴于以上先有技术中存在的问题，解决了过去的经鼻给药组合物或经鼻给药制剂的缺点，具有特定的基剂处方，刺激性低以及药物吸收性良好。本专利技术的专利技术者们，为了解决上述的各种问题，对于各种组合物反复进行实验、研究，结果惊奇地发现，水和醇类根据药理活性成分按某种特定的比例进行配合，可以克服上述的各种缺点，从而完成了本专利技术。根据本专利技术可以提供经鼻吸收组合物以及含有或应用该组合物的经鼻吸收制剂。这种经鼻吸收组合物或制剂的特征在于，含有药理活性物质、水和醇类物质，且醇含量为组合物总量的10-70容量％。本专利技术中使用的醇类物质，可以是任何醇，但其中优选碳原子数为1～4个的低级醇、碳原子为2～5个的低级链烷二醇或碳原子为3～6个的低级链烷三醇。这些醇类物质，具体有甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇(1，3-乙二醇)、丙二醇(1，2丙二醇)、1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、2，3-丁二醇、1，5-戊二醇、甘油等。这些醇类物质，可以单独使用或两种以上混合使用，对于组合物总量(100容量％)而言，其含量为10～70容量％，优选15～50容量％，更优选15～30容量％。合适的配合比例根据所用醇类物质的种类、组成而定，并在上述范围内选择。另外，根据本专利技术中使用的药理活性成分的性质(如溶解性)，可将两种以上的醇混合使用，例如前述的乙醇等，在单独使用时有粘膜刺激性等问题，可以根据需要适当混合使用。关于醇类物质配合比例的上限，要根据醇的种类、组成等适当选择；不用说，也必须考虑其效果、费用、副作用(特别是刺激性)等。上述醇类物质中，从丙二醇用作医药品添加成分有实际效果来看，丙二醇是非常合适的。使用此丙二醇(1,2-丙二醇)时，其合适的配合比例为组合物总量的15～30容量％。本专利技术中使用的水，可以用精制水、生理盐水和用于调整PH值的缓冲液的任何一种。与组合物总量(100容量％)相比，这些水占1～9容量％，理想的是占20～87容量％，最理想的是按70～85容量％进行配合。适当的配合比例要根据前述的醇的种类或其组成而定，并在上述配合比例范围内选择。本专利技术中使用的药理活性物质，只要是能通过鼻粘膜吸收的药理活性成分，都可以使用。尤其是肝脏首过效应大的药物、水溶性高而口服不能完全吸收的药物、在消化道分解显著的药物等更理想。具体而言，那些具有生理活性的肽、蛋白南以及它们可能形成的盐和衍生物，它们本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：迎胜也，水町充宏，伊藤孝喜，
申请(专利权)人：久光制药株式会社，
类型：发明
国别省市：