稳定的丁苯哌丁醇与布洛芬的药物组合物制造技术

化学稳定的药物组合物，该组合物含有： ａ）治疗有效止痛量的布洛芬或其可药用的盐； ｂ）治疗有效抗组胺量的丁苯哌丁醇或其可药用的盐；和 ｃ）α－羟基羧酸。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学稳定的药物组合物，该组合物含有与丁苯哌丁醇联合的布洛芬，其中由于丁苯哌丁醇存在于α-羟基羧酸的组合物中，因此防止了其氧化成为丁苯哌丁酮。
技术介绍
正如本领域专业人员所知，目前用于治疗与一些疾病(例如普通感冒、季节性鼻炎、窦性头痛、窦炎等)有关的症状的许多市售产品含有多种治疗剂。这些产物中的许多含有与止痛药联合的抗组胺药。它们还可以含有拟交感神经减充血剂。这些联合产物对于患者来说是方便的，因为它们可以使得患者无需服用多种药物即可减轻许多症状。在US 3,878,217、4,254,129和4,285,957中公开了具有抗组胺性质的各种的哌啶自子基烷醇衍生物。在这些专利中尤其包括α--4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇，已知其商品名为丁苯哌丁醇。该药物为市售的，为消费者普遍接受，并且可以如上述专利所述以游离的化合物本身或者其可药用的盐的形式用于本专利技术。近来，有人试图制备含有与其它治疗剂联合的这些哌啶子基烷醇抗组胺剂的剂型。药学文献包括多种化合物的实例，这些化合物当以固态混合时相互反应。这种相互反应经常导致混合物中一种或多种成分的降解。丁苯哌丁醇和布洛芬是进行这种相互反应的化合物的实例。丁苯哌丁醇本身是化学和物理稳定的。但是，当与非甾类抗炎剂布洛芬联合用药时，丁苯哌丁醇兼有物理和化学不相容性。丁苯哌丁醇和布洛芬都是吸湿性的，而且在制备后于室温贮存时混合物立刻变成饼块状。主要表现是丁苯哌丁醇氧化成为其主要降解产物丁苯哌丁酮的速度增加。当向该混合物中加入酒石酸时，丁苯哌丁酮的产生被抑制。由于酒石酸仅有柔和的还原性，因此似乎其抑制丁苯哌丁酮产生的能力是因为某些抗氧化剂作用之外的原因。以前，我们层表明丁苯哌丁醇与布洛芬和酒石酸形成酸-碱盐。在此，我们测定了在布洛芬存在下，酒石酸和其它羧酸抑制丁苯哌丁醇氧化的能力。专利技术概述在仅含布洛芬或者含有布洛芬和不饱和二元羧酸的混合物中丁苯哌丁醇降解为丁苯哌丁酮所遵循的是扩散控制模型。但是，加入α-羟基羧酸抑制混合物中丁苯哌丁酮的产生，并且以动力学控制的方式局部化学降解。这些结果与红外吸收数据和物理性质一起提示了氢键合的丁苯哌丁醇-α-羟基羧酸配合物的形成。丁苯哌丁酮产生的抑制作用可能是由于在配合物的形成中包含了丁苯哌丁醇的仲醇。专利技术详述治疗有效的抗组胺量的丁苯哌丁醇是一经口服即产生所需抗组胺应答的量，并且正如本领域专业人员所知的，该量可以在很宽的范围内变化。通常，产生该结果所需的量为约0.1毫克至约140毫克。优选的治疗有效的抗组胺量为约20毫克至约70毫克。片剂通常含有约60毫克丁苯哌丁醇。在测定治疗有效的抗组胺量时要考虑多种因素，这些因素包括、但不限于所施用的药物组合物的生物利用度特征；所选择的给药方案；以及其它相关的情况。本申请所用术语“布洛芬”是指在US 3,228,831中所述的那些非甾类抗炎药及其可药用盐，最优选的是2-(对异丁基-苯基)丙酸。正如本领域专业人员所知，产生所需止痛和解热作用所需的布洛芬的量可以在很宽的范围内变化，并且该量受到上面对抗组胺剂的合适剂量所述的同样参数的影响。通常产生该作用所需的量为约25毫克至约400毫克，更优选为约100毫克至约300毫克。片剂通常含有约200毫克布洛芬。市售布洛芬颗粒适用于本专利技术，优选的布洛芬组合物得自Mallinckrodt Inc.，商品名为DCI-63○。在许多药物系统中局部化学反应是稳定性的重要决定性因素。例如，当阿司匹林与盐酸苯福林、碳酸氢钠(E.Nelson,etal.，Topochemical Decomposition Patterns of Aspirin，J.Pharm.Sci.，63，755-57，1974)、硬脂酸镁(P.V.Mroso，et al.，Solid-State Stability of Aspirin in the Presense ofExcipientsKinetic Interpretation，Modeling，and Prediction，J.Pharm.Sci.，71，1096-1101，1982)和马来酸甲氧苄二胺(Li wanPo，et al.，Drug-Drug Incompatibility in the Solid StateKineticInterpretation，Modeling，and Prediction，Int.J.Pharm.，18，287-98，1984)联合时，这些类型的反应引起了阿司匹林降解速度的增加。已经开发出许多几何模型用于描述局部化学降解动力学，尽管在某些情况下，由这些模型预示的行为难以与简单的一级分解模型区分开(J.T.Carstensen，et al.，Stability of Solid DosageForms，J.Pharm.Sci.，63，1-14，1974)。进行预制剂研究并且表明丁苯哌丁醇与布洛芬粉末的干混合物的表现类似于上述阿司匹林体系在布洛芬存在下，丁苯哌丁醇降解成为其主要降解产物丁苯哌丁酮的降解作用加强了。但是，当向该混合物中加入酒石酸时，降解成分丁苯哌丁酮的作用受到抑制。下面测定丁苯哌丁醇与羧酸之间的固态相互反应。实验材料使用所得到的丁苯哌丁醇、丁苯哌丁酮(U.S.P.，标准级，Dow Chemical Company，Midland，MI)和布洛芬(U.S.P.级，Upjohn Pharmaceutical Company，Kalamazoo，MI)。所用的酸包括己二酸、戊二酸、丙二酸、琥珀酸、丙醇二酸(A.C.S.级，Aldrich Chemical Company，Milwaukee，WI)、乙醇酸(A.C.S.级，Sigma Chemical Company，St.Louis，MO.)和酒石酸(commodity item)。样品的制备通过筛屑制备丁苯哌丁醇与布洛芬的混合物，其中布洛芬的摩尔数为0.93。一个混合物用作对照，并且不做进一步处理。向剩余的混合物中掺入与丁苯哌丁醇等摩尔的分别为未取代的和羟基取代的脂族羧酸。将各混合物的样品称重，并装入带螺丝帽的小瓶中，于55℃贮存以加速丁苯哌丁酮的产生。色谱分析将样品溶于流动相溶剂(乙腈/水/1M磷酸盐缓冲液，pH约为3.5/二乙胺，500/394/100/6，v/v/v/v)中，并分析丁苯哌丁醇和丁苯哌丁酮的含量。在反相C18柱(25厘米×4.6毫米内径)上分离化合物，并通过测量254nm处柱洗脱物的UV吸收进行定量。以在同样条件下分析的纯品物质的标准溶液所得的峰面积为基础，将样品色谱的峰面积转换为重量。红外分析用Perkin Elmer 1800 Fourier Transform IR分光光度计进行红外分析，得到4cm-1的谱带分辨率。记录纯物质和各种羧酸与丁苯哌丁醇的混合物的透射比光谱。通过筛屑制备混合物，并在室温下贮存直到进行分析，一般在制备的两周内进行分析。将粉末样品与光谱级的溴化钾混合，压成丸，并从4000cm-1至500cm-1进行扫描。结果过筛后的丁苯哌丁醇粉末的显微检查表明它由圆柱形颗粒组成。如果反应发生在圆柱形外侧表面并且不受未受损丁苯哌丁醇经分解的产物层扩散到反应界面的限制，则局部化学降解如下所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：K·D·埃尔特，D·F·朗，
申请(专利权)人：默里尔药物公司，
类型：发明
国别省市：